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文檔簡介
1、自身免疫性皰?。╝utoimmune bullous diseases,ABD)是一類臨床常見的自身免疫性疾病,臨床特征為皮膚紅斑、水皰、大皰、糜爛,多發(fā)于中老年人,病情頑固且易反復發(fā)作。ABD包括兩大類:表皮內皰病和表皮下皰病,前者以天皰瘡(pemphigus)最為多見,后者則以大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)為典型代表。
目前由致病性自身抗體介導的皰病免疫學發(fā)病機制已得到公認,致病性自身抗體與靶
2、抗原結合,引起一系列免疫炎癥反應,如激活補體、炎細胞浸潤、釋放蛋白酶或溶酶體酶等,破壞在表皮細胞間或真表皮間黏附中起重要作用的結構分子,或直接影響結構分子的功能,導致表皮內或表皮下水皰、大皰的發(fā)生。近年來該類疾病免疫學發(fā)病機理的研究取得了很大進展,明確尋常型天皰瘡(PV)和落葉型天皰瘡(PF)的主要靶抗原分別為橋粒芯糖蛋白3(Dsg3)和橋粒芯糖蛋白1(Dsg1),BP的主要靶抗原為大皰性類天皰瘡抗原1(BPAG1,BP230)和大皰性
3、類天皰瘡抗原2(BPAG2,BP180),但是致病性自身抗體的來源及其產生機理尚不清楚。
以往研究表明,T細胞依賴抗原(TD抗原)刺激B細胞產生抗體必需CD4+輔助性T細胞(Th)的輔助??贵w分泌細胞產生于外周淋巴器官(淋巴結、脾臟、扁桃體和派氏集合淋巴結等)的生發(fā)中心(Germinal Centers,GC),并在那里發(fā)生體細胞高頻突變、抗體類別轉換和高親和力的選擇。Th在GC的形成,選擇高親和力B細胞分化為記憶細胞或漿細胞
4、,以及維持長時間的體液免疫應答等過程中都發(fā)揮著重要作用。近期研究證實,體液免疫中輔助B細胞產生抗體的T細胞亞群為濾泡輔助性T細胞(T follicular helper cells,Tfh)。Tfh定位于淋巴濾泡,轉錄因子為Bcl-6,主要通過分泌白細胞介素21(IL-21)發(fā)揮作用,其膜表面高表達CXCR5、ICOS、PD-1、CD40L等,通過與B細胞表面相應的配體或受體相互結合輔助B細胞產生高親和力抗體。
Tfh水平的異
5、常與自身免疫性疾病的發(fā)病密切相關。在多種自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節(jié)炎(RA)、重癥肌無力(MG)等患者或動物模型中均發(fā)現GC的形成和自身抗體的產生涉及Tfh細胞的異常。在小鼠模型中,阻斷Tfh重要相關分子的功能,如ICOS、CD40L、IL-21等,則導致自身抗體產生下降。鑒于目前自身免疫性皰病的自身抗體來源及產生機制尚不明確,而Tfh的主要功能是輔助B細胞產生高親和力抗體,我們推測Tfh參與介導了自身免疫性
6、皰病自身抗體的產生。本實驗通過檢測天皰瘡和大皰性類天皰瘡患者外周血中Tfh細胞水平,初步探索Tfh是否參與了ABD的發(fā)病,是否在ABD發(fā)病中輔助B細胞產生功能性抗體引起一系列免疫損傷,以期對ABD的發(fā)病機制進行進一步探索,并為ABD的治療提供新的思路。
目的:探索Tfh細胞與天皰瘡和大皰性類天皰瘡為代表的自身免疫性皰病的相關性。
方法:收集天皰瘡和大皰性類天皰瘡患者及健康對照者外周血,提取外周血單個核細胞(PBMC)
7、并分離血清,通過流式細胞術檢測患者和正常對照者外周血中Tfh細胞水平,通過酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者和正常對照者血清中IL-21水平,分析Tfh和IL-21在患者與正常對照者中的差異以及與疾病嚴重程度的關系,分析Tfh與ABD發(fā)病的相關性。
結果:大皰性類天皰瘡患者外周血中Tfh水平高于健康對照者(中位數分別為11.25%和4.95%,P<0.001);Tfh水平與反映病情嚴重程度的抗BP180-NC16A抗體滴度
8、呈正相關(R=0.712,P<0.01);大皰性類天皰瘡患者血清中IL-21水平高于健康對照組(中位數分別為103.98pg/ml和46.77pg/ml,P<0.001),且IL-21水平與其血清中抗BP180-NC16A滴度呈正相關(R=0.578,P=0.030);治療后,隨著患者病情的緩解及抗體滴度的下降,其外周血中Tfh水平較治療前下降(中位數分別為10.50%和4.10%,P=0.003),治療后血清中IL-21水平也較治療前
9、下降(中位數分別為99.98pg/ml和64.08pg/ml,P=0.012)。
天皰瘡患者外周血中Tfh水平高于健康對照組(中位數分別為10.00%和4.80%,P=0.001),血清中IL-21水平也高于正常對照組(中位數分別為72.84pg/ml和60.34pg/ml,P=0.011);治療后,隨著患者病情的緩解,其外周血中Tfh細胞比例較治療前下降(中位數分別為9.90%和5.00%,P=0.018),其治療后IL-2
10、1水平較也治療前下降(中位數分別為84.46pg/ml和69.58pg/ml,P=0.028)。
結論:以天皰瘡和大皰性類天皰瘡為代表的ABD患者外周血Tfh細胞及其分泌的主要細胞因子IL-21水平均明顯升高,且BP患者中Tfh及IL-21水平均與反映病情嚴重程度的特異性抗體滴度呈正相關;治療后,隨著疾病緩解,患者外周血中Tfh及IL-21水平均顯示出較治療前下降趨勢。以上結果提示Tfh可能在ABD發(fā)病過程中起著重要作用,且與
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