中國漢族人群信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-4基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的家系關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究背景：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種典型的自身免疫性疾病，其以多種自身抗體的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物（immune complexes，Ics）的形成為特點。自身抗體和免疫復(fù)合物的沉積可引起多臟器的炎癥和損傷，最終引發(fā)疾病的產(chǎn)生。SLE廣泛分布于世界各地，全球SLE患病率約為17/10萬～48/10萬，我國SLE患病率介于40/10萬～70/10萬之間，略高于西方國家。
　　

2、 SLE的臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為腎小球腎炎、皮炎、血栓形成、血管炎、癲癇發(fā)作、關(guān)節(jié)炎等，是一種十分復(fù)雜的疾病，又被稱為多因子疾?。╩ultifactorial disease）。目前，針對SLE的病因和發(fā)病機制有很多學(xué)說，如自身免疫學(xué)說、遺傳學(xué)說、遺傳和環(huán)境交互學(xué)說等，但仍未能闡明SLE發(fā)生的確切原因，多數(shù)學(xué)者認為遺傳因素是SLE發(fā)病的重要因素。近年來，國內(nèi)外對SLE的遺傳因素做出大量研究，并且通過連鎖分析確定了多個易感區(qū)域與SLE有關(guān)

3、。
　　 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）家族是近年來發(fā)現(xiàn)的一類轉(zhuǎn)錄因子，STAT4 是T細胞、NK細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞等免疫調(diào)控細胞內(nèi)IL-12/STAT4/IFN-γ信號傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵組成元件，是IL-12 誘導(dǎo)免疫調(diào)控細胞產(chǎn)生IFN-γ的關(guān)鍵調(diào)控因子。最近，研究發(fā)現(xiàn)在歐洲、南美、韓國及日本等人群中STAT4基因多態(tài)

4、性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。目前已知多個SNP位點及單倍型與SLE遺傳易感性相關(guān)。
　　 目的：本研究的目的旨在通過較大規(guī)模的系統(tǒng)性紅斑狼瘡家系遺傳流行病學(xué)調(diào)查，借助人類基因組計劃的研究成果，明確中國漢族人群易感區(qū)域易感基因（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子基因）的單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）及單倍型與SLE的遺傳關(guān)聯(lián)性，構(gòu)建中國漢族人群改易感基因中的與SLE有關(guān)聯(lián)意義的

5、單核苷酸多態(tài)性和單倍型，并初步探討該基因和環(huán)境的交互作用。
　　 方法：本研究通過本課題組以前建立的SLE網(wǎng)絡(luò)（安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕科、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科），以問卷調(diào)查的方式，共收集來自100個家庭（其中包括87個核心家系）的一般流行病學(xué)資料和DNA血樣，用EPI DATA 3.0軟件建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)經(jīng)檢錯、整理后分別應(yīng)用社會統(tǒng)計軟件包（SPSS 10.01）和生物統(tǒng)計分析軟件（Family Base-Associati

6、on Test，F(xiàn)BAT v1.7.3）進行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析。應(yīng)用條件Logistic回歸方法分析SLE可能存在的基因和環(huán)境交互作用。
　　 結(jié)果：332個調(diào)查對象分別來自100個家庭，其中核心家系87個。87個核心家系中父母均在的有58個，占整個核心家系的66.7％；20個家系只有一方父母健在，占整個核心家系的23.0％；父母均不在的9家，占整個核心家系的10.3％。調(diào)查的家系人群平均年齡為44.20±15.50歲（其中最小的為

7、13歲，最大的為86歲）。
　　 分析結(jié)果顯示，我們所選擇的STAT4基因的4個SNP（rs10181656，rs11889341，rs7574865和rs8179673）在中國漢族人群中均存在多態(tài)性，通過家系關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果顯示：在87個SLE患者中rs10181656位點的CC，CG和GG基因型頻率分別為48.7％，9.8％和41.5％，C和G等位基因的頻率分別為53.6％和46.4％；rs11889341位點的CC，CT和T

8、T基因型頻率分別為4.7％，94.9％和0.3％，C和T等位基因的頻率分別為52.2％和47.8％；rs7574865位點的GG，GT和TT基因型頻率分別為53.1％，21.3％和25.6％，G和T等位基因的頻率分別為63.7％和36.3％；rs8179673位點的CC，CT和TT基因型頻率分別為18.3％，21.8％和59.9％，C和T等位基因的頻率分別為29.2％和70.8％。單位點家系關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果顯示：4個SNP在顯性模型中均顯

9、示與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的遺傳易感性有關(guān)（rs10181656，Z=3.521，P=0.00043；rs11889341，Z=2.110，P=0.034899；rs7574865，Z=3.120，P=0.001811；rs8179673，Z=3.821，P=0.000133）。而且通過單倍型構(gòu)建，在中國漢族人群中rs10181656，rs11889341，rs7574865和rs8179673主要存在以下四種單倍型結(jié)構(gòu)：CTGT（占23.8％

10、），GCTC（占22.4％），CCGT（占21.7％）和GTTC（占15.6％），同時GTTC（15.6％）單倍型與其他單倍型比較優(yōu)勢傳遞給患病子女或者患病同胞（在附加遺傳模型中，Z=3.114，P=0.001844；在顯性遺傳模型中，Z=3.375，P=0.000737）。
　　 對可能存在的環(huán)境因素的研究，我們采用家系內(nèi)對照設(shè)計的方法來選擇病例和對照。共配對58對病例和正常同胞對資料進行條件logistic回歸分析，結(jié)果顯示

11、：男性和女性相比，女性更容易患病[OR=38.294 (3.333-440.007)]；有過敏史與沒有過敏史相比，有過敏史者患病風(fēng)險增加[OR=12.393 (2.958-51.928)]；好食刺激性食物比不好食者患病風(fēng)險降低[OR=0.129 (0.030-0.557)]；rs11889341的CC基因型[OR=6.177 (1.486-25.684)]，提示性別、有無過敏史、好食刺激性食物和rs11889341等因素可能是SLE發(fā)病

12、的影響因素。把過敏史和好食刺激性食物分別與rs11889341的交互作用組合進行分析，得出rs11889341可能與過敏史之間存在正向交互作用。
　　 結(jié)論：綜上所述，我們認為在中國漢族人群中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4基因（位于2q32區(qū)域）可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的遺傳易感性有關(guān)；同時還受到環(huán)境因素的作用，同時存在可能的基因和環(huán)境的交互作用；另外，獲得了一個有意義的單倍型（四個SNP所構(gòu)建）。至于不同亞型的SLE在該區(qū)域的易感性是否