新型大麻受體CB2選擇性配體的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、免疫性疼痛和神經(jīng)性疼痛嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，而目前真正能抑制疼痛，達(dá)到理想療效的藥物為數(shù)甚少?？挂钟羲?、抗驚厥藥和阿片類(lèi)藥物仍然是一線藥物，但都存在嚴(yán)重的中樞神經(jīng)副作用。因此，研究和開(kāi)發(fā)療效好、副作用小的疼痛抑制藥物任重道遠(yuǎn)。最新藥理研究發(fā)現(xiàn)CB2選擇性配體具有治療該類(lèi)疾病的潛在價(jià)值，且不存在嚴(yán)重的中樞神經(jīng)副作用，已有化合物進(jìn)入臨床研究。因此研發(fā)用于治療免疫性疼痛和神經(jīng)性疼痛的CB2選擇性配體具有重要意義。
　　 本文第一部分

2、以已完成臨床Ⅱ期試驗(yàn)的GW842166X為先導(dǎo)化合物，結(jié)合我們前期利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法對(duì)其進(jìn)行的理論研究結(jié)果和基于生物電子等排的骨架遷躍藥物設(shè)計(jì)方法，用噠嗪環(huán)代替先導(dǎo)化合物中的嘧啶環(huán)，并對(duì)噠嗪環(huán)上的取代基進(jìn)行了研究，考察其對(duì)CB2激動(dòng)活性的影響。共合成了32個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物，并采用了1H NMR、MS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。體外活性研究表明，所合成的化合物對(duì)CB2表現(xiàn)出了良好的選擇性激動(dòng)作用，其中化合物C1對(duì)CB2的激動(dòng)活性其E

3、C50為11.3μM，而文獻(xiàn)中基于同一藥理活性測(cè)試方法測(cè)得先導(dǎo)化合物GW842166X的EC50為7.78μM。因此化合物C1具有作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造從而合成出活性更好的CB2選擇性激動(dòng)劑的潛在價(jià)值，同時(shí)所得的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果可用于指導(dǎo)結(jié)構(gòu)修飾。
　　 本文第二部分從最新報(bào)道的1，4-高哌嗪類(lèi)化合物出發(fā)，采用以?xún)?yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向進(jìn)行骨架變換的藥物設(shè)計(jì)理念，用哌嗪環(huán)代替先導(dǎo)化合物的中間連接部分1，4-高哌嗪環(huán)，并對(duì)哌嗪環(huán)兩

4、邊的取代進(jìn)行了研究，綜合考察取代基的變化對(duì)CB2激動(dòng)活性的影響。根據(jù)上述設(shè)計(jì)思路，共合成了32個(gè)全新的目標(biāo)化合物，并采用了1HNMR、MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。體外CB2活性研究表明，所合成的化合物對(duì)CB2表現(xiàn)出了良好的選擇性激動(dòng)作用，其中化合物F2對(duì)CB2的激動(dòng)活性EC50為0.87μM，這為進(jìn)一步研究CB2選擇性激動(dòng)劑提供了思路和幫助。
　　 本文第三部分以吡唑亞胺類(lèi)衍生物為先導(dǎo)化合物，用苯并咪唑代替先導(dǎo)化合物的吡唑環(huán)，得到了一類(lèi)結(jié)