選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑的設(shè)計(jì),合成和三維定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、與以往的非甾體類抗炎藥相比,選擇性COX-2抑制劑的突出優(yōu)點(diǎn)是治療炎癥的同時(shí)不會(huì)帶來諸如胃腸道粘膜損傷、潰瘍,腎臟功能障礙等嚴(yán)重的毒副作用.分析已有三環(huán)系COX-2抑制劑的結(jié)構(gòu)得出此類化合物的結(jié)構(gòu)特征:大部分抑制劑都含有順式相連于橋環(huán)的兩個(gè)芳環(huán),并且其中一個(gè)芳環(huán)的對(duì)應(yīng)含有磺酰基取代基.為得到更多的設(shè)計(jì)思路,利用已測(cè)定活性和選擇性的三環(huán)系COX-2抑制劑分別建立結(jié)構(gòu)與活性和結(jié)構(gòu)與選擇性兩個(gè)CoMFA模型.結(jié)合這兩個(gè)模型的靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)的系

2、數(shù)等勢(shì)圖,總結(jié)出此類化合物還應(yīng)具有的結(jié)構(gòu)特征:1、兩個(gè)芳環(huán)應(yīng)為單環(huán)芳香體系;2、在不帶有磺酰基取代的芳環(huán)上應(yīng)引入相對(duì)小體積的負(fù)電性基團(tuán),且適當(dāng)增大對(duì)位取代基的體積有利于活性的提高,增大間位取代基的體積有利于選擇性的提高;3、橋環(huán)的相應(yīng)位置上應(yīng)引入相對(duì)大體積的基因.該論文共合成了102個(gè)新化合物,其中目標(biāo)化合物38個(gè),均通過<'1>H-NMR,EI-MS確證.部分化合物測(cè)定了HR-MS,EA.為進(jìn)一步證明所合成化合物的結(jié)構(gòu),對(duì)化合物Bap