新型鎮(zhèn)痛劑的合成、構(gòu)效關(guān)系及生物學研究.pdf

1、疼痛已成為影響人們生活質(zhì)量的一個重要病癥。新型非阿片類鎮(zhèn)痛藥物的研究與開發(fā)是目前鎮(zhèn)痛藥物研究的難點與熱點。本論文設(shè)計合成了一系列具有鎮(zhèn)痛活性的芳烷哌嗪類新化合物，通過其鎮(zhèn)痛活性與結(jié)構(gòu)關(guān)系研究，優(yōu)選出候選藥物分子，研究了候選藥物分子的初步毒性、量效關(guān)系、依賴性與動物藥代動力學，為尋找具有自主知識產(chǎn)權(quán)的鎮(zhèn)痛候選新藥奠定基礎(chǔ)。
　　 1、定向設(shè)計5個系列芳烷哌嗪衍生物，對設(shè)計的化合物進行了合成研究工作，優(yōu)化了合成線路與工藝。共設(shè)計合成

2、6類化合物，合成了62個化合物，其中51個化合物未見文獻報道，9個化合物雖有CAS號，但無性狀描述。所得化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振、質(zhì)譜確證。
　　 2、建立動物鎮(zhèn)痛藥物篩選模型-熱板法與扭體法，用此模型對合成的62個化合物進行鎮(zhèn)痛活性的篩選，篩選結(jié)果表明有20個化合物有顯著的鎮(zhèn)痛活性。根據(jù)篩選結(jié)果，發(fā)現(xiàn)并總結(jié)了芳烷哌嗪類化合物的結(jié)構(gòu)與鎮(zhèn)痛活性的關(guān)系：1)苯基哌嗪苯乙酮類化合物具有良好鎮(zhèn)痛活性，苯基上有供電子基取代時活性增強，吸電子取

3、代基降低活性；2)苯基被其它雜芳基取代時活性降低；3)苯基與哌嗪之間增加一個碳原子活性保持，但鎮(zhèn)靜作用增加；苯基上供電子基團取代有利于活性增加，吸電子基團取代活性降低甚至消失；4)羰基肟化時活性顯著降低；羰基被亞甲基取代時活性保持，但精神抑制的副作用明顯增加。5)哌嗪2、5位被甲基取代時活性降低。
　　 3、優(yōu)選7個鎮(zhèn)痛活性優(yōu)良的化合物進行了急性毒性研究，結(jié)果有三個化合物的LD50大于2000 mg/kg，小鼠沒有出現(xiàn)明顯不良反

4、應，為高度安全的化合物；有三個化合物的LD50大于477 mg/kg，但與其相應的藥效學劑量(10、20及40 mg/kg)相比，仍具有較好的安全性。
　　 4、優(yōu)選了6個鎮(zhèn)痛活性優(yōu)良、副作用較小的化合物進行量效關(guān)系研究，研究表明：5個化合物的劑量效應曲線為經(jīng)典的直方雙曲線型，一個化合物的劑量效應曲線為倒U型曲線。其中4個化合物的鎮(zhèn)痛效價4倍以上于阿斯匹林。
　　 5、優(yōu)選4個化合物采用大鼠納絡(luò)酮催促戒斷試驗進行初步成癮

5、性研究，初步判斷此類化合物無明顯成癮性。
　　 6、對優(yōu)選化合物WG050406-1進行Biege犬初步藥代動力學研究，研究表明采用灌胃單次給藥250 mg，測得T1/2=0.5-0.9 h，Tmax=1.0 h，Cmax=1000-1200 ng/h，AUC(0-t)=2052 ng h/L，說明此化合物易于吸收，也易于代謝消除。
　　 7、建立了芳烷哌嗪類衍生物的化合物庫和基于APPRR193藥效團疊合的3D-QSA