稀有變異關(guān)聯(lián)性分析中折疊與非折疊法的模擬比較研究.pdf

1、目的：復(fù)雜疾病是基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，為識(shí)別與復(fù)雜疾病有關(guān)的遺傳變異，遺傳流行病學(xué)家已提出多種基于基因連鎖和/或基因關(guān)聯(lián)性分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。近年來(lái)，全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）在常見(jiàn)變異（common variant）與復(fù)雜疾病或性狀關(guān)聯(lián)分析中取得了巨大的成就。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)變異僅能解釋疾病或性狀遺傳度的很少比例，此現(xiàn)象稱為“遺傳缺失（missing herit

2、ability）”。一個(gè)很有可能的原因就是，稀有變異（rare variant）對(duì)復(fù)雜疾病存在中到強(qiáng)度的影響。然而面對(duì)在人群中頻率極低的稀有變異，如果仍然沿用GWAS中分析常見(jiàn)變異的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法鑒別稀有變異對(duì)疾病的影響，得到的效能是非常低下的。隨著全基因組測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，稀有變異數(shù)據(jù)越來(lái)越容易獲得，對(duì)稀有變異的探索將提高我們對(duì)人類疾病和性狀生物學(xué)機(jī)制的理解。本研究可為分子遺傳流行病學(xué)者在研究稀有變異和疾病關(guān)聯(lián)時(shí)選擇適宜的稀有變異關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)

3、計(jì)方法提供參考和理論依據(jù)，并為稀有變異關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計(jì)方法實(shí)際應(yīng)用的推廣和普及提供理論和方法學(xué)上的支持。
　　方法：根據(jù)DNA序列稀有變異疾病狀態(tài)作用模式假設(shè)，研究10種稀有變異關(guān)聯(lián)性分析方法，通過(guò)設(shè)置不同的樣本量、非關(guān)聯(lián)稀有變異數(shù)目、關(guān)聯(lián)稀有變異效應(yīng)值大小及其方向、關(guān)聯(lián)稀有變異權(quán)重以及變異間連鎖不平衡狀態(tài)水平，系統(tǒng)模擬不同影響因素組合下的遺傳情境，探討不同模型原理的稀有變異關(guān)聯(lián)性分析方法的適用條件，并比較這些方法在不同遺傳情境中的Ⅰ

4、類錯(cuò)誤和效能。所有的方法運(yùn)算過(guò)程均在R3.0.2軟件中完成。
　　結(jié)果：各方法方法一類錯(cuò)誤均保持在0.05水平上下。關(guān)聯(lián)稀有變異的效應(yīng)大小和方向均相同時(shí)，隨樣本量增大、連鎖不平衡參數(shù)增加和非關(guān)聯(lián)變異個(gè)數(shù)減少各方法效能增高；小和中樣本量且連鎖不平衡參數(shù)為0時(shí)，無(wú)方向考慮的三種方法（CMC、w-Sum和SUM）和aSum在非關(guān)聯(lián)變異不存在或個(gè)數(shù)較少時(shí)表現(xiàn)更突出應(yīng)。關(guān)聯(lián)稀有變異的效應(yīng)大小相同但方向不同時(shí)，除大樣本外各法效能均顯著降低?？?/p>

5、的來(lái)說(shuō)，連鎖不平衡參數(shù)越大，非關(guān)聯(lián)變異數(shù)量越多，各方法效能更進(jìn)一步降低。有方向考慮的折疊法（SSU、SSUw、aSUM）和非折疊法（C-α、SKAT_linear、SKAT_wlinear和RR）均高于無(wú)方向考慮的折疊法；高連鎖不平衡時(shí)RR方法表現(xiàn)最優(yōu)。當(dāng)關(guān)聯(lián)稀有變異效應(yīng)權(quán)重為MAF的方差倒數(shù)時(shí)，總的來(lái)說(shuō)，隨著連鎖不平衡參數(shù)增加非關(guān)聯(lián)稀有變異個(gè)數(shù)減少，各方法效能逐漸升高。無(wú)非關(guān)聯(lián)變異干擾時(shí)，w-Sum效能高于CMC；連鎖不平衡參數(shù)為0和