脂肪酰胺水解酶抑制劑的合理化藥物設(shè)計.pdf

1、脂肪酰胺水解酶(FAAH)是調(diào)控內(nèi)源性脂肪酰胺信使脂質(zhì)分子代謝的主要酶。FAAH活性抑制即可以使體內(nèi)內(nèi)源性脂肪酰胺水平升高，達到鎮(zhèn)痛、抗炎、協(xié)調(diào)運動機能的目的，過去十年間，具有FAAH抑制活性的大量化合物也得到報道，但是到目前為止，還沒有成功上市的FAAH抑制劑，關(guān)鍵的原因就在于其選擇性與抑制效率無法兼顧。本文在此基礎(chǔ)上，展開了如下工作：
　　 一、利用藥效團構(gòu)建軟件Discovery Studio2.1構(gòu)建定性的Common

2、Feature藥效團和定量的3DQSAR藥效團模型。得到的最優(yōu)Common Feature藥效團模型Hiphop-1包含一個氫鍵受體特征(hba)、一個芳香環(huán)特征(ra)、一個芳香性疏水特征(hy_ar)、一個疏水特征(hy)和四個排斥體積；得到的3DQSAR藥效團模型Hypo-1包含兩個氫鍵受體特征(HBA1和HBA2)、一個芳香環(huán)特征(RA)、一個芳香性疏水特征(HY_ar)和兩個排斥體積。兩個模型對各自的訓(xùn)練集和測試集化合物的活性

3、預(yù)測可信度較高；直觀地給出了與FAAH抑制活性至關(guān)重要的藥效特征元素、空間排列形式以及定量作用關(guān)系。
　　 二、在生成藥效團模型的基礎(chǔ)上，對Zinc Natural Products化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選，以最優(yōu)的Common Feature藥效團Hiphop-1作為提問結(jié)構(gòu)得到1264個命中分子；以最優(yōu)的3DQSAR藥效團Hypo-1作為提問結(jié)構(gòu)得到976個命中分子。合并兩次篩選的命中分子并刪除重復(fù)分子最終得到了1544個