非甾體類消炎藥相關(guān)性胃十二指腸損害的預(yù)防與治療

1、非甾體類消炎藥相關(guān)性胃十二指腸損害的預(yù)防與治療,,消化性潰瘍出血 血小板功能不良 急性腎功能衰竭（易感者） 水鈉潴留致水腫 藥物性腎?。ㄖ雇此幭嚓P(guān)性） 過期妊娠和分娩抑制 過敏,NSAIDs 的主要副作用,NSAIDs 所致胃腸道損害,deaths,,,,,,17,000,107,000,hospitalizations,1-1.5 ％,GI ulcer complication in persons take

2、 traditional NSAIDs,greatest clinical impact,The analyses from USALaine L. Gastroenterology, 2001, 120: 594-606.,,Gralnek, et al. 2000; van der Molen, et al. 1997; Ware & Sherbourne, 1992.,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean SF-36 score,Physicalfunctioning,Role physical,Bodily pain,General health,Mental health,Role emotional,Vitality,Socialfunctioning,,NSAIDs所致GI副作用可降低患者HQL,NSAIDs 所致胃腸損害影響工作

4、能力和日?；顒?3% reduced productivity at work (n=27)26% reduced daily activities (n=61).半數(shù)以上的患者不能耐受而更換NSAIDs 種類44% 的患者采用最小的NSAIDs劑量以降低GI副作用（雖然這種劑量不足以完全緩解關(guān)節(jié)炎疼痛）,Knott，2000；Steinfeld et al，2002；Wahlqvist et al，2003.,NSAIDs所致

5、GI副作用導(dǎo)致患者中止治療,,Hospitalisations/1000 person-years,Age (years),Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18-24.,NSAIDs所致GI副作用增加住院率,Bidaut-Russell & Gabriel，2001.,NSAIDs所致GI副作用可明顯增加治療費用,,Wolfe, et al. 1999,1997 US mor

6、tality data for seven selected disorders.,NSAIDs相關(guān)死亡率高,‘silent epidemic’,NSAID胃腸道損害,總的GI損害 便秘或腹瀉 胃痛消化不良或燒心 腹脹 惡心或嘔吐胃腸出血或潰瘍 其它,,Thomas J, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2215-221

7、9.,OTC NSAID（n＝535）No OTC NSAID（n＝1068）,過去30天內(nèi)GI損害的發(fā)生率（％）,胃十二指腸損害的臨床表現(xiàn),GI損害: 發(fā)生率＞50％ 消化不良 (內(nèi)鏡陰性): 15-25% , 1.5-2 fold 內(nèi)鏡下潰瘍 (無癥狀): 15-25％ 有癥狀潰瘍: GU 15-31%, DU 5-8% 潰瘍并發(fā)癥: 每年 1-2%, 4-fold,,,,無癥狀內(nèi)鏡表現(xiàn),Reflux esoph

8、agitis LA Grades A–D.,Avidan GT, et al. 2001.,C,D,NSAIDs 相關(guān)RE,NSAIDs 誘導(dǎo)的急性胃炎,急性粘膜糜爛和粘膜下出血服用1次小劑量NSAID也可 －15-30 min上皮下出血 －24 h內(nèi)糜爛不伴有炎癥浸潤表現(xiàn)病變程度與消化不良不平行,,NSAIDs 增加患者上腹不適癥狀（燒心，反酸，上腹痛等）,Harvey et al，2003.,

9、,NSAIDs (包括COX-2選擇性制劑) 六個月累計消化不良發(fā)生率約25％,?Acid reflux, dyspepsia, epigastric discomfort, heartburn, nausea or vomiting.,Langman et al, 1999.,,,NSAIDs 相關(guān)潰瘍,癥狀性潰瘍每年發(fā)生率1-2%服藥1周內(nèi), 25-30%服藥3個月內(nèi), 15-30%;

10、 其中GU, 10-20％; DU, 4-10％服藥6個月內(nèi), 45%并發(fā)癥危險性增加4倍,Laine et al. Gastroenterology. 2004, 127: 395-402.Ofman et al. Arthritis Rheum. 2003, 49: 508-518.,NSAID-induced GU,NSAID-induced DU,用藥時間越長 NSAIDs 潰瘍發(fā)生率越高,Gaithersburg

11、, et al. FDA Arthritis Advisory Committee , 2001,,,Cheatum, et al.1999.,消化性潰瘍的發(fā)生率與NSAIDs種類相關(guān),Patients with peptic ulcers (%),(%),NSAIDs 相關(guān)胃腸并發(fā)癥,Bleeding, Obstruction, and Perforation,Capsule endoscopic appearance of sma

12、ll bowel,,Weil et al 2000,消化性潰瘍出血相關(guān)危險因素,Odds ratio,,,,,,,0,1,2,3,4,8,,Current smoking,,Diabetes,,Heart failure,,Dyspepsia in past year,,Previous peptic ulcer,,Warfarin use,,Oral corticosteroid use,,NSAID use,,,5,,6,,7,,,

13、Henry et al 1996,胃腸出血和穿孔發(fā)生與 NSAIDs 種類相關(guān),胃腸出血和穿孔發(fā)生與 NSAIDs 劑量相關(guān),Hawkey, et al. Gut, 2003, 52:600-608.,與患者相關(guān)的危險因素: 高齡患者>65歲(>75歲者為高危) 有消化性潰瘍或上消化道并發(fā)癥病史者 Hp. 感染 吸煙、飲酒 消化性不良病史 性別（男性略多于女性） 藥物相關(guān)危險因素: 所用NSAID 副

14、作用較明顯 所用NSAID 劑量較高或同時應(yīng)用兩種NSAIDs NSAIDS與抗凝劑同服 NSAIDS與皮質(zhì)類固醇同服,Seager & Hawkey 2001,NSAID-GI 損害相關(guān)危險因素,,Hawkey & Skelly 2002,More than one risk factor,,ibuprofen, 800 mg three times daily, or diclofenac, 75 mg

15、twice daily,celecoxib, 400 mg twice daily,Patients with ulcer complications (%),,,2,0,1,No risk factor,,,,,,,,,n=8059,胃腸并發(fā)癥發(fā)生與共存的危險因素相關(guān),NSAID administration,,Carcia Rodriguez, et al. Arch Intern Med, 1998, 158: 33-39.,PG

16、,Cryer B. Gastroenterol Clin North Am, 2001, 30: 877-894.,發(fā) 病 機 制 NSAID-induced GI injury,,,COX途徑的主要病理生理作用,,,NSAID,Prostaglandins,prostacyclin and thromboxane,NSAIDs 的抗炎作用機制,COX-2“Inducible”,? Prostaglandins,,,,Arachi

17、donic Acid,CO2H,,,COX-1“Constitutive”,Prostaglandins,Mediate pain, inflammation, and fever,,,,NSAIDs,Hemostasis,,Protection ofgastric mucosa,Hemostasis,NSAIDs Limitations,,,,,胃酸在NSAIDs-GI損傷中起重要作用,,動物實驗證明NSAIDs-GI損傷是p

18、H依賴的,Elliott et al, 1996.,intraduodenal indomethacin, 40 mg/kg,intraduodenal saline,,Wallace et al，2000.,110,Gastric blood flow (% of basal),* p<0.05** p<0.01,,,,,,,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,,,,,90,70,50,0,,,,,,

19、,,0,Time after administration (minutes),*,**,**,**,**,,,,,,,,NSAIDs-GI損傷中粘膜血流顯著降低,,,增加白細胞-內(nèi)皮細胞間粘附,NSAIDs,中性粒細胞-內(nèi)皮細胞粘附增加,,,,缺血和乏氧細胞損傷,內(nèi)皮細胞和上皮細胞損傷,粘膜潰瘍形成,,,Wallace et al, 1997.,,PG TNF,,,,,NEWIDEA 1,,動物模型

20、顯示：選擇性 NSAIDs 促進白細胞-內(nèi)皮細胞間粘附,Wallace et al, 2000.,升高cGMP 水平 in ASA administration,NEWIDEA 2,Herrerias JM, et al. Dig Dis Sci, 2003, 48:986-991.,Heat shock protein 27 (HSP27),NEWIDEA 3,Ebert MP, et al. J Pathol, 2005, 2

21、07:177-184.,Survivin,NEWIDEA 4,Chiou SK, et al. Gastroenterology, 2005, 128:63-73.,非選擇性 NSAIDs — 大多數(shù)患者每次服用可致胃粘膜糜爛 — 約15-30％可致內(nèi)鏡可見的潰瘍發(fā)生 （通常是無癥狀的） COX-2 選擇性 NSAIDs 消化性潰瘍發(fā)生率

22、— 較非選擇性制劑降低 — 但是存在危險因素或應(yīng)用低劑量 阿司匹林者潰瘍發(fā)生的危險性仍高,Hawkey & Skelly, 2002; Laine, 1996; Silverstein et al, 2000.,,Bombardier et al 2000,?Perforation, obstruction, bleeding or symptomatic peptic ulce

23、r.,羅非昔布較萘普生上胃腸并發(fā)癥發(fā)生率低,naproxen, 500 mg twice daily,rofecoxib, 50 mgonce daily,,,Duration of follow-up (months),Cumulative incidence of a confirmed upper GI event? (%),,,,5,3,4,,,,,,2,0,1,,0,4,2,10,8,6,12,,,,,,,,,n=8076,

24、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,羅非昔布,萘普生,累積發(fā)生率*,n=4047,n=4029,*表達方法為100位患者1年內(nèi)的發(fā)生率。VIGOR=Vio

25、xx胃腸道結(jié)果研究。P=0.03；相對危險度0.46（95%CI, 0.22-0.93）。,Laine et al. Gastroenterology. 2003;124:288-2920.,羅非昔布較少發(fā)生嚴重的下消化道事件,VIGOR研究的亞組分析,,Simon et al, 1999.,?Dyspepsia, diarrhoea, abdominal pain, Nausea and flatulence.,COX-2

26、選擇性制劑與非選擇性NSAIDs非潰瘍性胃腸道副作用的發(fā)生率相當,(%) Patients with upper GI symptoms?,All doses taken twice daily,Watson, et al. Arch Intern Med, 2000, 160: 2998-3003.,傳統(tǒng)NSAIDs 與COX-2選擇性制劑 十二個月累計消化不良發(fā)生率無明顯差異,Silverstein et al 20

27、00,,,聯(lián)用阿司匹林增加塞來昔布的胃腸并發(fā)癥,*丹麥國家隊列研究?N＝27694；所有患者使用阿司匹林（100-150 mg/d）,Serensen et al. Am J Gastroenterol. 2000;95:2218-2224.,阿司匹林+NSAID: 一種常用的危險的聯(lián)合用藥,,阿司匹林+COX-2選擇性NSAID 與傳統(tǒng)NSAID 單用胃腸并發(fā)癥發(fā)生率相當,Laine et al. Gastroente

28、rology. 2004;127:395-402,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,未使用阿司匹林的人群,使用阿司匹林的人群,年發(fā)生率*（％）,,,,,,,,,,,依托度酸,,,,,,,,,,,萘普生,P<0.05,P=0.97(NS),*上消化道潰瘍并發(fā)癥.,Weideman et al. Gastroenterology. 2004;127:1322-1328.,聯(lián)用阿司匹林后選擇性與非選擇性NSAID

30、s潰瘍發(fā)生率均明顯增加,,NSAID-GI 損害的治療,,可以停用NSAIDs－－按一般潰瘍予常規(guī)治療 －抑酸劑如H2RA、PPI －PG類似物 －米索前列醇等 病情需要仍需繼續(xù)服用NSAIDs： －常規(guī)劑量H2RA每天分兩次服用，療程適當延長 －PPI常規(guī)劑量或倍量（每天分2次服用）

31、 －米索前列醇無明顯優(yōu)勢且腹痛、腹瀉副反應(yīng)常見 檢測Hp－－感染者根除Hp 治愈后的潰瘍，如不能停用NSAIDs －長期常規(guī)抑酸劑維持治療,,PPIs 預(yù)防 NSAIDs 潰瘍作用明顯優(yōu)于H2RA,Yeomans et al 1998,,,,,,,,,,,Omeprazole, 20 mg once daily,Ranitidine,150 mg twice dail

32、y,40,30,20,10,0,(%) Patients developing an ulcer,,,PPI 可預(yù)防低劑量阿司匹林引起的復(fù)發(fā)性潰瘍,PPI對奈普生引起的胃粘液分泌量下降 具有明顯的抑制作用,Jaworski T et al. Dig Dis Sci 2005; 50 (2): 357 - 365,*P < 0.001,*P < 0.001,,胃粘液分泌百分比,PPI對奈普

33、生引起的胃粘蛋白分泌量下降 具有明顯的抑制作用,Jaworski T et al. Dig Dis Sci 2005; 50 (2): 357 - 365,*P < 0.01,*P < 0.05,胃粘蛋白分泌百分比,,年齡≥60歲有或者沒有潰瘍史的患者6個月后的潰瘍發(fā)生率。與安慰劑相比P<0.0001。,Scheiman et al. Gastroenterology.

34、 2004;126(suppl 2):A-82.,高?；颊?NSAIDs 潰瘍的預(yù)防,n = 452 n = 459 n = 467,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,17,5.2,4.6,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,出現(xiàn)潰瘍的患者數(shù)（％）,安慰劑耐信 20 mg/

35、d耐信 40 mg/d,,,PPIs, H2RA和PG類似物用于NSAIDs相關(guān)燒心癥狀,Hawkey et al 1998; Yeomans et al 1998; Wilson et al 2001,0,7,14,21,28,Patients with heartburn (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,40,

36、20,0,misoprostol, 200 µg qid,omeprazole, 20 mg qd,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,40,20,0,0,7,14,21,28,Duration of treatment (days),Patients with heartburn (%),ranitidine,

37、150 mg bid,omeprazole, 20 mg qd,Duration of treatment (days),,,PPI 可預(yù)防反復(fù)發(fā)生的 NSAIDs 潰瘍出血,,,,,,,,,,,,,,,,,18.6,14.8,4.4,1.6,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,Control,Control,PPI,PPI,Non aspirinNSAIDs,Aspirin,Chan et al. NEJM 2

38、001, Lai et al. NEJM 2002,%,Hp 感染的處理,Hp與NSAIDs 的相互作用迄今尚有爭論 目前推薦: 對于有高危因素 (尤潰瘍病史) 者 常規(guī)檢測Hp， 如有Hp感染宜予根除治療 Hp 根除后仍需常規(guī)藥物預(yù)防 NSAIDs潰瘍,目前尚存在爭議,對使用NSAIDs而無危險因素者不推薦Hp的常規(guī)檢測,,Huang et al

39、2002,Hp感染與NSAIDs在潰瘍發(fā)生上具有協(xié)同作用,(%)Patients with peptic ulcer,100,,,,,,80,40,20,0,60,,H. pylori-positiven=180,,,,H. pylori-negativen=205,H. pylori-positiven=127,H. pylori-negativen=149,,,Chan et al 2002,(%) 6-month

40、probability of ulcer,,,,0,10,20,30,40,Any ulcer,,,,,,Complicated ulcers,**,**,,,,,清除Hp 與對預(yù)防NSAIDs潰瘍發(fā)生有益,,Labenz et al 2002,* p<0.05** p<0.01,PPI治療較清除Hp對預(yù)防NSAIDs潰瘍同樣有效,Ulcer prevention in long-term NSAID users,Gra

41、ham, et al. Arch Intern Med, 2002, 162:169-175.,米索前列醇 (Misoprostol),10年回顧性研究：NSAIDs潰瘍平均治愈時間,A. Yanagawa, T. Endo. Inflammation & Regeneration, 2001, 21:149-153.,,,,,對照組,阿司匹林組,阿司匹林＋替普瑞酮,,,,,,,粘液量顯著減少,粘液量接近正常水平,a

42、,b,c,Ishihara. K., et al.:　The 71st Japanese Biochemical Society (1998）,黏膜保護劑改善NSAIDs引起的胃粘液量減少(鼠),預(yù)防 NSAID 潰瘍的推薦方案,對于存在NSAID潰瘍發(fā)生高危因素的患者 － 選用胃腸損害副反應(yīng)較小的NSAIDs － 且劑量盡量減少 － 并必須給予藥物預(yù)防

43、 預(yù)防藥物： － PPI常規(guī)劑量作為首選 －米索前列醇 0.2 mg qid，也可 0.4-0.6 mg/d －H2RA 倍量才可同時預(yù)防GU和DU 對存在高危因素的患者 (尤潰瘍病史) －常規(guī)檢測Hp － Hp陽性者予根除治療，之后常規(guī)藥物預(yù)防,,Gwent Partnership Med

44、icines & Therapeutics Committee-June 2005,如何正確使用 NSAIDs,首先評估危險因素,心血管危險因素（CV）,胃腸道危險因素（GI）,,,CVR-ⅠCVR-ⅡCVR-Ⅲ,GIR-ⅠGIR-Ⅱ,CVR-Ⅰ+ GIR-Ⅰ,不存在CVR或未應(yīng)用抗凝藥物 (如低劑量aspirin)無/低GIR,,應(yīng)用傳統(tǒng)非選擇性 NSAID 出現(xiàn)胃腸癥狀加用對胃腸有保護作用的藥物,Gwent P

45、artnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,CVR-Ⅱ+ GIR-Ⅰ,存在CVR但未應(yīng)用抗凝藥物 (如低劑量aspirin)無/低GIR,,處理同前 應(yīng)用傳統(tǒng)非選擇性 NSAID 出現(xiàn)胃腸癥狀加用對胃腸有保護作用的藥物,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,CV

46、R-Ⅲ+ GIR-Ⅰ,存在CV疾病和/或應(yīng)用抗凝藥物 (如低劑量aspirin)無/低GIR,,應(yīng)用傳統(tǒng)非選擇性 NSAID 如果同時應(yīng)用aspirin或clopidogrel 加用對胃腸有保護作用的藥物,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,CVR-Ⅰ+ GIR-Ⅱ,不存在CVR或未應(yīng)用抗凝藥物 (如低劑量aspi

47、rin)存在明顯的GIR,,應(yīng)用COX-2 選擇性 NSAID (最低有效濃度、最短必須療程并定期復(fù)查) 首選 Meloxicamor Etodolac; 二線 Celecoxib 200 mg qd,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,CVR-Ⅱ+ GIR-Ⅱ,存在CVR但未應(yīng)用抗凝藥物 (如低劑量aspirin)存在明顯

48、的GIR,,如果評價危險度GIR＞CVR 應(yīng)用COX-2 選擇性 NSAID 如果CVR＞GIR 應(yīng)用傳統(tǒng)非選擇性 NSAID ＋對胃腸有保護作用的藥物,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,CVR-Ⅲ+ GIR-Ⅱ,存在CV疾病和/或應(yīng)用

49、抗凝藥物 (如低劑量aspirin)存在明顯的GIR,,應(yīng)用傳統(tǒng)非選擇性 NSAID ＋對胃腸有保護作用的藥物,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-June 2005,如何正確使用 NSAIDs,,,首先評估,Gwent Partnership Medicines & Therapeutics Committee-