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文檔簡介
1、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞以其具有多向分化潛能、來源充足、體外易擴(kuò)增、無免疫排異等優(yōu)點(diǎn),成為再生醫(yī)學(xué)細(xì)胞移植治療重要的種子細(xì)胞。然而,大量動物實(shí)驗和臨床研究均顯示,移植的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞存活率很低,限制了此方法的臨床治療效果。本研究組先前的研究表明,體外以缺氧無血清條件模擬缺血心肌微環(huán)境能夠引起骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)洛伐他汀、溶血磷脂酸能夠?qū)谷毖鯚o血清引起的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡,而阿斯匹林具有抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖的作用。本論文
2、旨在研究常用抗炎藥物對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞存活的影響及相關(guān)機(jī)制,探討阿司匹林/糖皮質(zhì)激素對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡的影響,并著重研究了線粒體凋亡途徑和Wnt/β-catenin、ERK、Akt等信號通路在其中的調(diào)節(jié)作用。
本論文主要包括以下研究內(nèi)容:
一、阿司匹林對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡的影響及相關(guān)機(jī)制
1.研究阿司匹林對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡的影響。
2.研究阿司匹林誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡
3、過程中,線粒體/caspase-3途徑和Wnt/β-catenin信號通路成員變化。
3.研究Wnt/β-catenin信號通路是否調(diào)節(jié)阿司匹林誘導(dǎo)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡。
二、糖皮質(zhì)激素對缺氧無血清誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡的影響及相關(guān)機(jī)制
1.研究糖皮質(zhì)激素對缺氧無血清誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡的影響。
2.研究ERK1/2和Akt是否參與糖皮質(zhì)激素抗缺氧無血清誘導(dǎo)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)
4、胞凋亡。
3.研究糖皮質(zhì)激素是否抑制缺氧無血清刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)及其與抗凋亡作用的關(guān)系。
本論文主要采用的研究方法:
使用SD大鼠來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞,采用Hoechst33342和AnnexinV-FITC/PI流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測細(xì)胞凋亡。Western免疫印跡法檢測蛋白表達(dá)和蛋白磷酸化表達(dá)。實(shí)時定量PCR技術(shù)檢測mRNA的表達(dá)。Caspase-3色度檢測試劑盒檢測caspa
5、se-3酶活。
本論文研究結(jié)果:
阿司匹林誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡率增高,凋亡小體增加,促進(jìn)線粒體細(xì)胞色素c釋放和caspase-3激活。阿司匹林以磷酸化水甲降低的方式促進(jìn)GSK-3β的活化和抑制β-catenin的入核,降低Wnt/β-catenin信號通路靶基因細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)的表達(dá),提示阿司匹林抑制Wnt/β-catenin信號通路。采用Wnt3a和GSK-3β抑制劑(LiCl和SB
6、216763)模擬激活Wnt/β-catenin信號通路,促進(jìn)了細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)的表達(dá),抑制了阿斯匹林誘導(dǎo)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡,保護(hù)線粒體功能阻抑細(xì)胞色素c釋放和caspase-3的激活。阿斯匹林時間依賴性地降低環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá),而后促進(jìn)COX-2的表達(dá)上調(diào),激活Wnt/β-catenin信號通路進(jìn)一步誘導(dǎo)COX-2的表達(dá),而COX-2抑制劑NS-398抑制COX-2的表達(dá)上調(diào),進(jìn)一步促進(jìn)了阿斯匹林
7、誘導(dǎo)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的凋亡。說明Wnt/β-catenin信號通路促進(jìn)cyclinD1和COX-2表達(dá),通過線粒體/caspase-3調(diào)亡通路調(diào)節(jié)阿斯匹林誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡。
天然糖皮質(zhì)激素之一氫化可的松抑制缺氧無血清引起的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞caspase-3激活和凋亡率增高。氫化可的松以磷酸化水平增高的方式促進(jìn)ERK1/2和Akt的活化,而ERK1/2抑制劑U0126和PI3K/Akt抑制劑Wortmanin拮抗氫
8、化可的松阻抑caspase-3激活的作用;以濃度依賴性的方式抑制炎癥因子IL-1β、TNF-α的表達(dá),但在抑制作用較弱的低濃度(10-10mol/L)和抑制作用較強(qiáng)的高濃度(10-6mol/L)具有類似的抗凋亡作用。說明氫化可的松抗缺氧無血清誘導(dǎo)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡。ERK1/2和Akt可能參與調(diào)節(jié)氫化可的松抗凋亡作用。另外,研究結(jié)果還提示了氫化可的松抑制炎癥因子表達(dá)作用與抗凋亡作用沒有相關(guān)性。
綜上所述,Wnt/β-c
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