分子靶向治療對(duì)乳腺癌化療增敏作用的研究.pdf

1、目的：檢測(cè)過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ(Peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma，PPARγ)的特異性配體噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)類(lèi)藥物曲格列酮與化療藥物表阿霉素聯(lián)合作用時(shí)，對(duì)雌激素受體陰性和陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞增殖、凋亡和遷移能力的影響，以及藥物的作用與環(huán)加氧酶2(Cyclooxygenase-2，COX-2)及重要的抗凋亡蛋白BCL-2的表達(dá)水平之間的關(guān)系。

2、探討TZD類(lèi)藥物作為表阿霉素的輔助化療藥物用于乳腺癌治療的可能性。 方法：通過(guò)MTT、流式細(xì)胞儀及劃痕實(shí)驗(yàn)觀察曲格列酮、表阿霉素單獨(dú)和聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)人雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-435S、MDA-MB-231和雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞增殖、凋亡及遷移能力的影響，通過(guò)MTT檢測(cè)COX-2的下游產(chǎn)物PGE2對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的影響，并通過(guò)Westernblot檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞被誘導(dǎo)凋亡的過(guò)程中，BCL-2

3、蛋白表達(dá)水平的變化。結(jié)果：在4-24μmol/L和4-16μmol/L濃度范圍內(nèi)，曲格列酮可分別有效地加強(qiáng)表阿霉素對(duì)雌激素受體陰性和雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞的抑制增殖及誘導(dǎo)凋亡作用。PGE2抑制了雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞的增殖，對(duì)雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞的增殖作用無(wú)影響。曲格列酮可協(xié)同表阿霉素下調(diào)雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞中BCL-2蛋白的表達(dá)，但上調(diào)了雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞中BCL-2蛋白的表達(dá)。聯(lián)合使用曲格列酮還可以降低雌

4、激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞的遷移能力，但對(duì)雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞的遷移能力無(wú)影響。結(jié)論：曲格列酮能夠增進(jìn)表阿霉素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的毒性作用，顯著降低表阿霉素的有效使用劑量。曲格列酮的協(xié)同誘導(dǎo)凋亡作用在雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞中與BCL-2蛋白的下調(diào)作用有關(guān)，與對(duì)COX-2的調(diào)節(jié)作用無(wú)關(guān)，而在雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞中與對(duì)BCL-2和COX-2的調(diào)節(jié)作用均無(wú)關(guān)。研究結(jié)果提示，TZD類(lèi)藥物有可能成為表阿霉素的有效增敏劑，聯(lián)合使用TZD類(lèi)藥