西洛司特對(duì)COPD患者炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制作用.pdf

1、慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病狀態(tài),氣流受限通常是進(jìn)行性的,并伴有肺組織對(duì)有毒顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng).炎癥反應(yīng)在COPD發(fā)病中起關(guān)鍵作用.激素和茶堿用于COPD的抗炎治療效果并不滿意.西洛司特是一種新的選擇性PDE4抑制劑,具有抑制中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞(AM)、CD<,8><'+>T淋巴細(xì)胞等活化的作用.目前的臨床研究已顯示西洛司特對(duì)COPD患者的臨床癥狀和肺功能有一定程度的改善,體外實(shí)驗(yàn)中也

2、觀察到西洛司特可抑制某些炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放.該研究將重點(diǎn)觀察西洛司特在體內(nèi)及體外對(duì)COPD患者某些炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的影響,驗(yàn)證其抗炎活性,進(jìn)一步為COPD的臨床治療提供依據(jù).方法:該研究分體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)兩個(gè)部分.第一部分為體外實(shí)驗(yàn):從9位COPD患者BALF中分離的AM與不同濃度的西洛司特、氨茶堿和甲基強(qiáng)的松龍共培養(yǎng)24小時(shí),用ELISA的方法檢測(cè)不同濃度不同藥物作用下AM分泌LTB<,4>和IL-6的水平;從12位COPD

3、患者外周血中分離的單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)與不同濃度的西洛司特、氨茶堿和甲基強(qiáng)的松龍共培養(yǎng)24小時(shí),用ELISA的方法檢測(cè)不同濃度不同藥物作用下PBMC分泌IL-8和TNF-α的水平.第二部分為體內(nèi)實(shí)驗(yàn):31例COPD患者被隨機(jī)分配到西洛司特治療組(西洛司特 15mg,Bid,×24wk)和對(duì)照組(安慰劑 15mg,Bid,×24wk),用ELISA的方法檢測(cè)治療前后誘導(dǎo)痰中LTB<,4>和IL-6水平.結(jié)果:一、西洛司特對(duì)AM分泌LTB

4、<,4>、IL-6的影響.1.對(duì)LTB<,4>的影響 三種濃度的西洛司特(0.1μM、1μM、10μM)對(duì)AM分泌LTB<,4>呈顯著的濃度依賴性抑制作用(p<0.01).三種濃度的氨茶堿(5μg/ml、15μg/ml、25μg/ml)對(duì)AM分泌LTB<,4>也呈顯著的濃度依賴性抑制作用(p<0.01).但三種濃度的甲基強(qiáng)的松龍(0.05μM、0.10μM、0.15μM)對(duì)AM分泌LTB<,4>均無(wú)顯著抑制作用.1μM的西洛司特可使LP

5、S刺激AM活化分泌的LTB<,4>減少48﹪,15μg/ml的氨茶堿可使其減少32﹪,兩者比較有顯著性差異(p<0.01).2.對(duì)IL-6的影響三種濃度的西洛司特(0.1μM、1μM、10μM)對(duì)AM分泌IL-6呈顯著的濃度依賴性抑制作用(p<0.01).三種濃度的氨茶堿(5μg/ml、15μg/ml、25μg/ml)對(duì)AM分泌IL-6也呈顯著的濃度依賴性抑制作用(p<0.01).但三種濃度的甲基強(qiáng)的松龍(0.05μM、0.10μM、0

6、.15μM)對(duì)AM分泌IL-6均無(wú)顯著抑制作用.1μM的西洛司特可使LPS刺激AM活化分泌的IL-6減少45﹪,15μg/ml的氨茶堿可使其減少33﹪,兩者比較有顯著性差異(p<0.05).二、西洛司特對(duì)PBMC分泌IL-8、TNF-α的影響.1.對(duì)IL-8的影響三種濃度的西洛司特(0.1μM、1μM、10μM)對(duì)PBMC分泌IL-8呈顯著的濃度依賴性抑制作用(p<0.01).三種濃度的氨茶堿(5μg/ml、15μg/ml、25μg/m

7、l)對(duì)PBMC分泌IL-8也呈顯著的濃度依賴性抑制作用(p<0.01).但三種濃度的甲基強(qiáng)的松龍(0.05μM、0.10μM、0.15μM)對(duì)PBMC分泌IL-8均無(wú)顯著的抑制作用.1μM的西洛司特可使LPS刺激PBMC活化分泌的IL-8減少54﹪,15μg/ml的氨茶堿可使其減少39﹪,兩者比較有顯著性差異(p<0.01).2.對(duì)TNF-α的影響三種濃度的西洛司特(0.1μM、1μM、10μM)對(duì)PBMC分泌TNF-α呈顯著的濃度依賴

8、性抑制作用(p<0.01).三種濃度的氨茶堿(5μg/ml、15μg/ml、25μg/ml)對(duì)PBMC分泌TNF-α也呈顯著的濃度依賴性抑制作用(p<0.01).但三種濃度的甲基強(qiáng)的松龍(0.05μM、0.10μM、0.15μM)對(duì)PBMC分泌TNF-α均無(wú)顯著的抑制作用.1μM的西洛司特可使LPS刺激PBMC活化分泌的TNF-α減少51﹪,15μg/ml的氨茶堿可使其減少32﹪,兩者比較有顯著性差異(p<0.01).三、西洛司特治療對(duì)

9、COPD患者誘導(dǎo)痰中LTB<,4>、IL-6的影響.1.對(duì)LTB<,4>的影響治療24周后,西洛司特治療組患者誘導(dǎo)痰中LTB<,4>水平顯著降低(p<0.01),對(duì)照組患者治療前后LTB<,4>水平無(wú)顯著差異.2.對(duì)IL-6的影響治療24周后,西洛司特治療組患者誘導(dǎo)痰中IL-6水平顯著降低(p<0.01),對(duì)照組患者治療前后IL-6水平無(wú)顯著差異.結(jié)論:西洛司特在體外可顯著地抑制AM分泌LTB<,4>和IL-6,抑制PBMC分泌IL-8