5-氟尿嘧啶磁靶向亞微球制備及其性質(zhì)研究.pdf

1、5-氟尿嘧啶(5-Fu)應(yīng)用于臨床40多年來，一直是治療腫瘤的一線藥物之一，但其不良反應(yīng)大，嚴(yán)重影響了癌癥病人的預(yù)后與生活質(zhì)量。抗癌藥物磁性微粒是近年來研究較多的一種新型靶向給藥系統(tǒng)，其靶向給藥作用機制能使藥物逐漸地定向于靶部位，使藥物集中在病變部位發(fā)揮作用從而達(dá)到高效、低毒的治療效應(yīng)。本研究選用牛血清白蛋白為基質(zhì)，四氧化三鐵水基磁流體為磁性載體，制備5-Fu磁性白蛋白亞微球，并通過其有關(guān)特性與藥效學(xué)研究，期望使5-Fu濃集于惡性腫瘤靶

2、組織，定位釋放發(fā)揮作用而提高藥物應(yīng)用的靶向性，減少藥物的使用劑量，減少全身不良反應(yīng)的發(fā)生，大大提高藥物的治療效率。
　　 本研究選用乳化-超聲-固化法制備5-Fu磁亞微球，采用均勻設(shè)計與單因素試驗設(shè)計相結(jié)合的方法，以載藥量、包封率、粒徑大小與形態(tài)為考察指標(biāo)，綜合評分，篩選出磁亞微球的處方及制備工藝條件為：5-Fu：50mg，BSA：250mg，磁流體用量：100mL，乳化劑用量：6mL(10%)，乳化條件：1000r/min、3

3、0min、常溫，超聲條件：150W、4min，乳液滴加速度為：6mL/min，固化條件：145℃、10min，固化攪拌速度為：2500r/min。
　　 以最佳制備工藝條件制備的5-Fu磁亞微球呈淡黃褐色粉末，質(zhì)地疏松；在電子掃描鏡下外觀圓整，分布均勻，與庫爾特計數(shù)儀結(jié)合考察得平均粒徑為(321±23)nm，分布范圍為100nm～600nm。高效液相色譜法測定載藥量與包封率的線性方程為：y=1.0441x-1.5921，r=1.

4、000，表明5-Fu在2.5μg/mL～50μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好；平均回收率為100.00%，RSD=0.76%，重復(fù)性RSD為0.46%，精密度試驗RSD為0.53%；溶液中穩(wěn)定性試驗RSD為0.27%；磁亞微球平均載藥量為(9.69±0.19)%，RSD=2.0%，平均包封率為(70.36±0.53)%，RSD=0.75%。利用原子吸收光譜法測得磁亞微球中Fe3O4的含量為20.92μg/mg。體外動態(tài)透析法考察5-Fu磁亞

5、微球的釋放曲線，其釋藥模型符合Higuchi方程，具有明顯的緩釋作用。采用核磁共振掃描技術(shù)研究了磁亞微球的體內(nèi)靶向性定位，結(jié)果表明，本研究制備的5-Fu磁亞微球在局部內(nèi)磁場的作用下具有良好的體內(nèi)靶向性。
　　 在質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，對5-Fu磁亞微球的初步穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。試制樣品在光照、60℃高溫、相對濕度75%的條件下對高溫、高濕較敏感，藥品應(yīng)在低溫干燥條件下保存。本研究為5-Fu磁亞微球的制備及體外性質(zhì)提供了實驗資料，并為該

6、制劑的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)研究提供了性質(zhì)穩(wěn)定的實驗用藥品。
　　 通過對荷瘤裸鼠分組給予不同的藥物與體內(nèi)外磁場環(huán)境進(jìn)行了5-Fu磁亞微球的藥效學(xué)研究。研究結(jié)果表明：對于肝膽胰移植性腫瘤，按照不同的治療途徑和給藥量，適宜劑量的5-Fu磁亞微球與磁場支架聯(lián)合應(yīng)用，能有效抑制腫瘤的生長。與單純5-Fu藥物治療組相比，結(jié)果具有顯著性差異。
　　 5-Fu磁亞微球制備工藝穩(wěn)定，特性滿足用藥要求，能使藥物在體內(nèi)外磁場的作用下，定位于腫