5-羥色胺3拮抗劑鹽酸帕洛諾司瓊的合成與分析.pdf

1、鹽酸帕洛諾司瓊(Palonosetron Hydrochloride)，商品名為：Aloxi，化學名為2-(1-氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛-3S-基-2,3,3aS,4,5,6-六氫-1H-苯并[de]異喹啉-1-酮鹽酸鹽，是由瑞士Helsinn公司研制開發(fā)的一種高效、選擇性、競爭性5-羥色胺3受體拮抗劑。用于預防中、高度致吐性化療(CT)開始和重復療程中相關的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐，也是唯一用于遲發(fā)性CINA(化療引發(fā)的惡心嘔吐)的選擇

2、性5-羥色胺受體阻斷劑，是第4個獲FDA批準的5-HT3拮抗劑。由于美國專利合成與提純方法復雜且條件苛刻，本學位論文對鹽酸帕洛諾司瓊的合成及精制嘗試了多種改進方法，簡化了反應條件與提純技術(shù)并提高了產(chǎn)率。在此基礎上，為了控制該原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量，本論文還結(jié)合具體的工藝路線及鹽酸帕洛諾司瓊本身的性質(zhì)，建立了鹽酸帕洛諾司瓊原料藥的質(zhì)量控制標準。因此，本論文主要由以下兩部分組成：(1)鹽酸帕洛諾司瓊的合成和結(jié)構(gòu)確證；(2)鹽酸帕洛諾司瓊原料藥的分

3、析質(zhì)量標準研究。 本論文在專利文獻的基礎上對鹽酸帕洛諾司瓊的合成方法進行了顯著的改進，以1,2,3,4-四氫萘為起始原料，經(jīng)五步反應得到目標產(chǎn)物，總收率達到40.28％，大副度降低了生產(chǎn)成本，具有一定的經(jīng)濟效益與應用價值。通過HPLC內(nèi)標法檢測其含量達99.5％，并對其化學結(jié)構(gòu)進行了初步分析和歸屬確認。 為了控制鹽酸帕洛諾司瓊的光學純度，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，本文首先選用柱前衍生高效液相色譜法，用常見的異硫氰酸酯類手性衍生試劑

4、(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖異硫氰酸酯)，對重要手性中間體1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基胺進行了手性分離分析，實現(xiàn)了較好的分離效果。其次，用HPLC手性固定相法完成了目標產(chǎn)物鹽酸帕洛諾司瓊兩非對映異構(gòu)體(S胺,S酸)型與(S胺,R酸)型的分離分析。 根據(jù)中國藥典2005年版二部和指導原則對原料藥的一般要求，結(jié)合本論文制定的合成路線的特點，本文對鹽酸帕洛諾司瓊性狀、鑒別、溶解度、比旋度、酸堿度、溶液的澄清