鹽酸貝那普利及其主要代謝物在健康中國(guó)人中的研究.pdf

1、一、研究目的: 貝那普利及其活性代謝物貝那普利拉均可與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，降低ACE活性，但貝那普利拉的活性是貝那普利的1000倍。國(guó)外已有關(guān)于貝那普利及其主要代謝物貝那普利拉的研究，但目前國(guó)內(nèi)尚缺少中國(guó)人的相關(guān)研究資料。為了了解中國(guó)人口服貝那普利后，貝那普利及其代謝物貝那普利拉的藥代動(dòng)力學(xué)特征，故進(jìn)行本試驗(yàn)。 二、研究方法: (一)血藥濃度測(cè)定方法應(yīng)用液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血漿貝那普利及其活

2、性代謝物貝那普利拉的藥物濃度。 (二)給藥方案和血樣采集24名男性健康受試者單劑量口服北京諾華制藥有限公司產(chǎn)鹽酸貝那普利片劑20mg。于用藥前(0 h)和用藥后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、15h和24h采血測(cè)定血藥濃度。 (三)臨床觀察指標(biāo) 1、開始服藥前(0h)和服藥后1h、2h、3h、4h、8h、12h和24h各測(cè)定臥位血壓一次。服藥前(0h)和服藥

3、后2h各測(cè)定立位血壓一次。 2、開始服藥前(0h)和服藥后1h、2h、3h、4h、8h、12h和24h各測(cè)定臥位心率和呼吸一次。 3、于用藥前1日、用藥后24h進(jìn)行全面的體格檢查。 4、于用藥前1日查血常規(guī)23項(xiàng)、尿常規(guī)10項(xiàng)；用藥后24h查血常規(guī)23項(xiàng)、尿常規(guī)10項(xiàng)、血電解質(zhì)(K，Na，C1)，血糖，血脂(TCHO，TG)，肝功能(GPT，GOT，TP)，總膽紅素(TBil)，腎功能(BUN，Cr)。

4、5、開始服藥前(0h)和服藥后4h、12h和24h，描記十二導(dǎo)聯(lián)心電圖。6、受試者于服藥前12h開始至服藥后24h進(jìn)行持續(xù)心電監(jiān)測(cè)。 三、研究結(jié)果: (一)貝那普利原型的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果： 1、受試者：24名健康男性，年齡19—37(平均27)歲，體重58—85(平均67．08)Kg。 2、貝那普利原型的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別如下：峰濃度Cm。。226．3+110．3 ng/ml；達(dá)峰時(shí)間Tm孤0．47

5、_+0．20h；半衰期t1/21．30+0．16h；零到8小時(shí)的血藥濃度一時(shí)間曲線下面積AUCO-8179．7+73．5 ng*h/ml；零到無(wú)限大時(shí)間的血藥濃度一時(shí)間曲線下面積AUC0一。。1 80．3+73．6 ng術(shù)h/ml。 (二)主要代謝物一貝那普利拉的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果： 活性代謝物貝那普利拉的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別如下：峰濃度Cm。。266．6+105．9 ng/ml；達(dá)峰時(shí)間Tma。1．31+0．36h；

6、半衰期t1/25．41_+0．80h；零到24小時(shí)的血藥濃度一時(shí)間曲線下面積AUC<,0-24>1124.8±466.6ng<'*>h/ml；零到無(wú)限大時(shí)間的血藥濃度一時(shí)間曲線下面積AUCo-∞1155.3±481.8 ng<'*>h/ml。 (三)貝那普利原型及其代謝物貝那普利拉藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較,從貝那普利原型與代謝物貝那普利拉的平均血藥濃度一時(shí)間曲線可以看出在服藥后1.5小時(shí)兩者血藥濃度相差最大，貝那普利拉的血藥濃度約是

7、貝那普利血藥濃度的7倍。在藥后8小時(shí)貝那普利的血藥濃度接近于基線水平。在藥后24小時(shí)貝那普利拉的血藥濃度接近于基線水平。代謝物貝那普利拉的藥時(shí)曲線下面積AUC<,0-24>及AUC<,0-∞>均明顯高于貝那普利原型的AUC<,0-8>及AUC<,0-∞>；貝那普利拉的峰濃度C<,max>比貝那普利原型的峰濃度C<,max>增高了17.8％；貝那普利拉達(dá)峰時(shí)間T<,max>較貝那普利原型的達(dá)峰時(shí)間有所滯后(1.31h Vs 0.47h，p

8、<0.05)；貝那普利拉半衰期t1/2較貝那普利原型的半衰期t1/2顯著延長(zhǎng)(5.41h vs 1.30h，p<0.05)。 (四)健康人單劑量口服貝那普利片劑20mg的藥效動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果： 1、24名健康男性受試者單劑量口服鹽酸貝那普利片劑20mg,臥位收縮壓下降3.20-8.54 mmHg，最低臥位收縮壓出現(xiàn)在2小時(shí)；臥位舒張壓下降4.67-10.04mrnHg，最低臥位舒張壓出現(xiàn)在藥后4小時(shí)。貝那普利及貝那普利拉血

9、藥濃度達(dá)峰時(shí)間T<,max>分別為0.47±0.20h和1.31±O.36h。上述數(shù)據(jù)表明，臥位收縮壓及舒張壓降至最低點(diǎn)的時(shí)間均較貝那普利及貝那普利拉血藥濃度達(dá)峰時(shí)間有所滯后。 2、按照相同的取血時(shí)間將24名健康受試者服藥后(至藥后8小時(shí))d臥位收縮壓及舒張壓的下降差值(下降差值=服藥前血壓-服藥后血壓)分別與相應(yīng)貝那普利原型及貝那普利拉的血藥濃度配對(duì)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：臥位收縮壓的下降差值與貝那普利原型血藥濃度的相關(guān)系數(shù)

10、R=0.039，決定系數(shù)R2=0.0014，P=0.673；與活性代謝物貝那普利拉血藥濃度的相關(guān)系數(shù)R=0.036，決定系數(shù)R2=0.0013，P=0.694；臥位舒張壓的下降差值與貝那普利拉血藥濃度的相關(guān)系數(shù)R=-0.018，決定系數(shù)R2=0.0003，P=0.846，上述比較均未得到具相關(guān)性的結(jié)果。臥位舒張壓的下降差值與貝那普利原型血藥濃度的相關(guān)系數(shù)R=.-0.235，決定系數(shù)R2=0.0554，P=0.010，提示兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

11、義的相關(guān)性(P<0.05)，呈負(fù)相關(guān)。 (五)安全性評(píng)價(jià)健康人單次口服貝那普利片劑后心率、血壓、呼吸、體格檢查、心電圖較藥前無(wú)明顯改變，血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)和血生化各指標(biāo)均值(包括血脂、血糖、血電介質(zhì)、肝腎功能等)均無(wú)具臨床意義的變化。本試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)。 四、討論及小結(jié): 1、貝那普利及其代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明：1.1國(guó)人(健康人)單劑量口服貝那普利片劑后，鹽酸貝那普利迅速吸收，在體內(nèi)能夠快速且完全地轉(zhuǎn)

12、換成有藥理活性的代謝物貝那普利拉，后者迅速達(dá)到血藥濃度峰值，藥時(shí)曲線下面積明顯增加，得以更好地發(fā)揮藥效作用。 1.2國(guó)人的貝那普利原型及活性代謝物貝那普利拉達(dá)峰時(shí)間與國(guó)外的研究結(jié)果是相符的。將本研究結(jié)果與國(guó)外文獻(xiàn)相比較，在5-20mg劑量范圍內(nèi)，貝那普利拉的峰濃度、藥時(shí)曲線下面積與劑量相關(guān)。國(guó)人的貝那普利原型及活性代謝物貝那普利拉的消除半衰期較文獻(xiàn)報(bào)道有所延長(zhǎng)，可能與劑量及血藥濃度的增加有關(guān)。 2、藥效學(xué)研究提示，單劑量口服鹽酸

13、貝那普利片劑20mg后，于用藥初期1小時(shí)降壓作用就已顯現(xiàn)，多于2-4小時(shí)左右達(dá)到最大，大約持續(xù)24小時(shí)，降壓作用的變化滯后于血藥濃度的變化；降壓作用持續(xù)時(shí)間較其血漿半衰期延長(zhǎng)。 3、健康國(guó)人單次口服貝那普利耐受性良好，應(yīng)用安全，貝那普利的個(gè)體血藥濃度、血壓指標(biāo)存在個(gè)體差異，提示臨床用藥個(gè)體化。 4、與貝那普利原型相比，代謝物貝那普利拉是發(fā)揮主要藥效作用的活性物質(zhì)。與其它無(wú)活性代謝物生成的ACE抑制劑相比，鹽酸貝那普利雖然