醛類化合物DNA化學(xué)損傷機(jī)制及生物標(biāo)志物的研究.pdf

1、醛類化合物有眾多的來源：許多工業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)如石化工業(yè)、藥物制造、塑料、樹脂制造等都可產(chǎn)生醛類化合物；機(jī)動(dòng)車尾氣、烹調(diào)油煙、香煙煙霧中也含有大量醛類化合物；一些生活用品如香水、噴發(fā)水、空氣清新劑等，建筑、裝飾材料如脲醛樹脂、夾合板、粒子板、泡沫絕緣材料、油漆、染料、新家具等也可產(chǎn)生醛類化合物。空氣中碳?xì)浠衔镌诠饣瘜W(xué)作用下也可以生成醛，在溫暖、陽光充足的白天，光化學(xué)作用產(chǎn)生的醛要多于機(jī)動(dòng)車排放。體內(nèi)脂質(zhì)的氧化或過氧化，絲氨酸、甘氨酸、膽堿等

2、的代謝，以及一些脫甲基反應(yīng)都可產(chǎn)生醛；甲醛還是嘌呤、胸腺嘧啶生物合成的中間產(chǎn)物。 醛類化合物能引起廣泛的癥狀和體征，如對(duì)皮膚和眼睛的直接刺激作用，使眼睛充血紅腫、痰多，引起過敏、頭痛、惡心、嘔吐、鼻咽部疾病等。研究表明醛類化合物(尤其是甲醛、乙醛、丙烯醛)具有遺傳毒性，活潑的醛基使得它們不需經(jīng)過代謝就能攻擊親核基團(tuán)，能夠與DNA共價(jià)結(jié)合形成加合物，引起DNA鏈間交聯(lián)、DNA斷裂等。國內(nèi)外對(duì)甲醛研究較多，它具有生殖毒性，能降低免疫

3、力；甲醛還能損害呼吸系統(tǒng)，使上呼吸道癥狀體征發(fā)生率增加，發(fā)生阻塞性肺通氣功能障礙；它還是潛在的致癌物。乙醛能影響胚胎的發(fā)育，高濃度乙醛(1，500-3，000ppb)引起小鼠鼻癌，而吸入高濃度的乙醛則會(huì)引起窒息，甚至呼吸麻痹而死亡。丙烯醛則幾乎對(duì)機(jī)體的每個(gè)系統(tǒng)都能產(chǎn)生毒性作用。 DNA加合物是生物有效劑量(到達(dá)劑量或靶劑量)的生物標(biāo)志物，它是毒性化合物進(jìn)入人體后與細(xì)胞DNA相互作用而形成的。DNA加合物被認(rèn)為是化學(xué)致癌、致畸、致

4、突變過程的關(guān)鍵。它一旦逃脫了自身修復(fù)就可能成為“三致”作用的最小因子。DNA加合物作為化學(xué)致癌物接觸的內(nèi)在指標(biāo)，是因?yàn)樗砹嘶瘜W(xué)致癌進(jìn)程中一個(gè)早期的可探索的關(guān)鍵階段，如果在細(xì)胞復(fù)制前所形成的DNA加合物沒有被修復(fù)或被錯(cuò)誤的修復(fù)，則可導(dǎo)致基因突變，并可啟動(dòng)接觸致癌物的細(xì)胞將這種突變轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡娴幕驌p傷，DNA加合物的形成與致癌作用之間存在著因果和定量的關(guān)系。 巰基尿酸是內(nèi)劑量生物標(biāo)志物，親電化合物在體內(nèi)谷光甘肽轉(zhuǎn)移酶作用下可與

5、谷光甘肽形成巰基尿酸代謝物，其含量與DNA和蛋白加合物的濃度有良好的相關(guān)性。 化學(xué)代謝物是另一類內(nèi)劑量生物標(biāo)志物，它是毒物在人體內(nèi)氧化，降解的產(chǎn)物，它反映了毒物在體內(nèi)的吸收，代謝，排泄等情況。由于尿液的收集相當(dāng)方便、省時(shí)，不受外界環(huán)境變化的影響，成分穩(wěn)定，并且此法對(duì)被采集沒有傷害，容易接受，是很理想的生物監(jiān)測樣品。在目前生物檢測所用的生物材料中，以尿液為主，因此本研究選用了3種典型醛類化合物尿液中的代謝產(chǎn)物甲酸，乙酸及羥丙基巰基

6、尿酸為其生物標(biāo)志物進(jìn)行研究。 為了系統(tǒng)研究醛類化合物的暴露特性，探討生物標(biāo)志物作為醛類化合物暴露監(jiān)測因素的應(yīng)用價(jià)值，為醛類化合物接觸人群的生物學(xué)監(jiān)測，預(yù)防及危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)提供科學(xué)的理論根據(jù)，本項(xiàng)目選擇醛類化合物的DNA加合物，巰基尿酸代謝物及代謝產(chǎn)物為突破點(diǎn)，進(jìn)行了以下研究： 1研究了甲醛、乙醛、丙烯醛等3種典型醛類化合物DNA加合物的加合特性，包括DNA的體外加合實(shí)驗(yàn)、加合位點(diǎn)、加合鍵型及反應(yīng)級(jí)數(shù)等。 2建立了尿中

7、三種醛類化合物(甲醛、乙醛及丙烯醛)的代謝產(chǎn)物甲酸、乙酸及巰基尿酸的高效液色譜測定方法，該方法靈敏、準(zhǔn)確、規(guī)范，各項(xiàng)指標(biāo)均符合《生物監(jiān)測方法研究規(guī)范》的要求。 3應(yīng)用大氣采樣器-高效液相色譜法對(duì)職業(yè)接觸甲醛工人車間空氣濃度進(jìn)行了監(jiān)測，獲得了工人工作班內(nèi)甲醛接觸劑量。 4應(yīng)用高效液色譜法測定了工人晨尿、班末尿中甲醛代謝產(chǎn)物甲酸的濃度，探討了其代謝規(guī)律。 5應(yīng)用高效液色譜法測定了人尿中尼古丁含量，探討了吸煙對(duì)甲酸代謝

8、的影響。 6通過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，探討了甲醛實(shí)際接觸劑量與其生物標(biāo)志物的相關(guān)關(guān)系，以及人尿中尼古丁含量與甲酸代謝的相關(guān)關(guān)系，并以此為根據(jù)，推導(dǎo)出生物閾限值，并對(duì)代謝物作為暴露監(jiān)測因素提出了綜合評(píng)價(jià)。 本項(xiàng)研究的特點(diǎn)在于，選擇生物標(biāo)志物為突破點(diǎn)，在方法學(xué)上建立了三種生物標(biāo)志物的測定方法，為醛類化合物的生物監(jiān)測提供了規(guī)范化的測定方法；在作用機(jī)理上，研究了醛類化合物DNA加合物的形成、作用位點(diǎn)、加合鍵型及反應(yīng)級(jí)數(shù)，為醛類化合物的化學(xué)