原發(fā)性肝癌圍介入期中醫(yī)證候演變規(guī)律及介入對(duì)VEGF、bFGF表達(dá)水平影響.pdf

1、研究目的: (1)整理近十年來(lái)有關(guān)肝癌中醫(yī)病因病機(jī)、證候研究以及血管介入、中醫(yī)藥聯(lián)合介入治療進(jìn)展等文獻(xiàn)資料；(2)初步探討原發(fā)性肝癌圍血管介入期中醫(yī)證候分布規(guī)律及演變規(guī)律、以及病證相互關(guān)系，分析歸納該階段中醫(yī)病因病機(jī)特點(diǎn)，初步探討該階段中醫(yī)藥治療思路；(3)觀察介入前后肝癌患者血清中 VEGF、bFGF表達(dá)水平的變化，初步探討術(shù)后腫瘤血管生成水平，為介入術(shù)后聯(lián)合抗血管生成治療尋找相關(guān)依據(jù)；初步探討血液中VEGF和bFGF水平與肝

2、癌臨床分期、以及相關(guān)生物學(xué)特征 (如并發(fā)癌栓)等之間的相關(guān)性；初步探討血液中 VEGF 和 bFGF水平與肝癌圍介入期常見(jiàn)中醫(yī)證候的相關(guān)性，為中醫(yī)藥抗血管生成治療提供初步思路。 研究方法: (1)以經(jīng)血管介入的原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象，采用臨床流行病學(xué)調(diào)查方法，以廣東省中醫(yī)院近5年住院病歷回顧性抽樣調(diào)查研究為主，結(jié)合前瞻性住院病例抽樣調(diào)查為輔的方法，開(kāi)展圍血管介入期中醫(yī)證候抽樣調(diào)查研究，采用數(shù)據(jù)信息挖掘技術(shù)對(duì)中醫(yī)四診資料

3、進(jìn)行分析處理；(2)采用酶聯(lián)免疫(ELISA)法檢測(cè)經(jīng)血管介入前后原發(fā)性肝癌患者血液中血管生成調(diào)節(jié)因子(VEGF和bFGF)濃度變化。 研究結(jié)果: 一．原發(fā)性肝癌圍血管介入期中醫(yī)證候抽樣調(diào)查研究 1．介入前后肝癌主癥(征)變化：由介入前的4個(gè)轉(zhuǎn)變?yōu)榻槿牒蟮?個(gè)；介入前主癥(征)包括肝區(qū)疼痛、神疲乏力、腹脹痛和納呆食少等，出現(xiàn)頻次和頻率依次為109(65.27％)、87(52.10％)、77(46.11％)和67(

4、40.12％)；介入后主癥(征)包括發(fā)熱、納呆食少、腹脹痛、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、神疲乏力和黃疸征等，出現(xiàn)頻次和頻率依次為71 (45.51％)、66(42.31％)、50 (32.05％)、47(30.13％)、44(28.21％)、43(27.56％)和40(25.64％)。 2．對(duì)323份肝癌圍血管介入期四診資料進(jìn)行數(shù)據(jù)信息挖掘分析，得出常見(jiàn)5類中醫(yī)證候分別為氣滯血瘀證(142例，占44.0％)、脾虛濕困證 (48例，占14

5、.9％)、濕熱蘊(yùn)結(jié)證(48例，占14.9％)、肝郁脾虛證 (43例，占13.2％)和肝腎陰虛證 (42例，占 13.0％)等。 3.167 例介入前肝癌患者證候分布情況：氣滯血瘀證75例(44.9％)，最多見(jiàn)；其次為肝郁脾虛證35例(21.0％)；再次為脾虛濕困 (夾瘀)證22例(13.1％)、肝腎陰虛證19例(11.4％)、濕熱蘊(yùn)結(jié)證16例(9.6％)；156例介入后患者證候分布情況：氣滯血瘀證67例(42.9％)，最多見(jiàn)；其

6、次為濕熱蘊(yùn)結(jié)證32例(20.6％)、脾虛濕困(夾瘀)證26例(16.7％)、肝腎陰虛證23例(14.7％)；再次為肝郁脾虛證8例(5.1％)。 4.經(jīng)血管介入前后5類常見(jiàn)證候整體分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.000)：經(jīng)進(jìn)一步兩兩比較分析，濕熱蘊(yùn)結(jié)證介入后較介入前顯著增多(P=0.006)，肝郁脾虛證介入后較介入前顯著減少(P=0.000)，而其它證候介入前后的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療栓塞治療前后5類常見(jiàn)基本證候整體分布差異顯

7、著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.017)；中藥聯(lián)合化療栓塞治療前后5類常見(jiàn)基本證候整體分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.051)。 5.病證相關(guān)分析結(jié)果： 1)常見(jiàn)中醫(yī)證候在肝癌巨塊型、其它塊狀型和結(jié)節(jié)型等臨床分型之間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.402)，主要臨床分型與常見(jiàn)中醫(yī)基本證候的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 2)肝腎陰虛證在Ⅱa～Ⅲa期分布有差異(P=0.011)，其中Ⅱb期分布較多；余證候在分期中分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

8、意義；脾虛濕困夾瘀證同臨床分期早晚呈正相關(guān) (P=0.007)。 3)常見(jiàn)證候在各瘤體分級(jí)的患者中的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.709)；肝癌瘤體分級(jí)大小與常見(jiàn)基本證候的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 4)肝腎陰虛證在出現(xiàn)門(mén)脈主干癌栓或下腔靜脈癌栓時(shí)明顯減少(P=0.037)，余證候分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；脾虛濕困夾瘀證同癌栓范圍大小呈正相關(guān)(P=0.049)。 5)明確有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移34例患者的證候分布情況：氣滯血瘀證、肝郁

9、脾虛證、脾虛濕困夾瘀證出現(xiàn)較多，其次為濕熱蘊(yùn)結(jié)證，肝腎陰虛證出現(xiàn)較少；脾虛濕困夾瘀證與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(P=0.023)，肝腎陰虛證與其呈負(fù)相關(guān)(P=0.010)；肺轉(zhuǎn)移與常見(jiàn)基本證候的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 6)栓塞術(shù)后綜合征患者中除肝郁脾虛證少見(jiàn)外，其它證候均常見(jiàn)，其中氣滯血瘀證最多見(jiàn)，其次為濕熱蘊(yùn)結(jié)證，再次為脾虛濕困夾瘀證和肝腎陰虛證：氣滯血瘀證在栓塞術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)明顯減少 (P=0.001)，而肝腎陰虛證明顯增多 (P=0

10、.000)；余證候分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；氣滯血瘀證、肝郁脾虛證均與栓塞術(shù)后發(fā)熱呈負(fù)相關(guān)(P=0.003，P=0.027)，而濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝腎陰虛證與其呈正相關(guān)(P=0.039，P=0.000)。 7)110 例栓塞術(shù)后肝功能損傷患者中除肝郁脾虛證少見(jiàn)外，其它證候均常見(jiàn)，其中氣滯血瘀證最多見(jiàn)，其次為濕熱蘊(yùn)結(jié)證，再次為脾虛濕困夾瘀證和肝腎陰虛證；脾虛濕困夾瘀證與栓塞術(shù)后肝功能損傷呈正相關(guān) (P=0.043)，氣滯血瘀證與其呈負(fù)相關(guān)

11、(P=0.013)。 二.實(shí)驗(yàn)研究 1．11例肝癌患者血液中VEGF和bFGF的表達(dá)水平介入后均較介入前明顯升高，VEGF 前后的濃度變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．002)，bFGF 的變化亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0．032)。 2．19例既往未曾行局部治療的肝癌患者血液中VEGF與bFGF表達(dá)水平呈正相關(guān)(P=0．012)。 3．血液中VEGF和bFGF表達(dá)水平均與臨床分期早晚呈正相關(guān) (分別為 P=0．0

12、01，P=0．026)。 4．VEGF表達(dá)水平與癌栓范圍呈正相關(guān)(P=0．031)，而bFGF表達(dá)水平與其相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．052)。 5．血液中 VEGF、bFGF表達(dá)水平與脾虛濕困夾瘀證均呈正相關(guān)(分別為P=0．000，P=0．031)，而bFGF 表達(dá)水平與肝郁脾虛證呈負(fù)相關(guān)(P=0．039)。 初步結(jié)論: 一．文獻(xiàn)研究 肝癌中醫(yī)病因病機(jī)特點(diǎn)可概括為：(1)肝癌的發(fā)生是多種外邪侵襲

13、、肝病遷延日久、飲食內(nèi)傷、情志失調(diào)、先天稟賦不足和臟腑虛弱等內(nèi)外因素綜合作用的結(jié)果；(2)多因相合、癌毒內(nèi)生是致病的前提；其中，多因相合即“肝郁、氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、濕熱、火郁熱毒”等多種病理因素膠結(jié)難解；(3)臟腑失調(diào)、正氣虛弱是癌毒致病的病理基礎(chǔ)；機(jī)體抗癌力低下是癌變的關(guān)鍵；(4)癌毒形成、性質(zhì)和致病特點(diǎn)可歸納為：肝癌癌毒為內(nèi)生之陰邪，在局部形成實(shí)體瘤，具有復(fù)雜性、隱匿性、猛烈性、兇險(xiǎn)性、復(fù)發(fā)性、擴(kuò)散性、耗損性等特性：(5)本病

14、病位在肝，涉及脾胃、膽與腎；屬于邪實(shí)正虛、本虛標(biāo)實(shí)、因虛致病的一種難治性疾??；其病情復(fù)雜，傳變迅速，預(yù)后較差。 中醫(yī)藥治療腫瘤具有長(zhǎng)期服用而毒副作用低、“帶瘤生存”、抗復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，特別是中藥復(fù)方具有“多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)”的特點(diǎn)，從傳統(tǒng)中醫(yī)藥尋找多環(huán)節(jié)靶向抗血管生成的手段可望為腫瘤治療研究帶來(lái)新的希望，但目前這方面的基礎(chǔ)研究才剛剛起步。 二．原發(fā)性肝癌圍血管介入期中醫(yī)證候抽樣調(diào)查研究 1．血管介入前后肝

15、癌主癥(征)由介入前的4個(gè)(包括肝區(qū)疼痛、神疲乏力、腹脹痛和納呆食少等表現(xiàn))，轉(zhuǎn)變?yōu)榻槿牒蟮?個(gè) (包括發(fā)熱、納呆食少、腹脹痛、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、神疲乏力和黃疸征等表現(xiàn))；介入后主要毒副反應(yīng)為栓塞術(shù)后綜合征和術(shù)后肝功能損傷。 2．肝癌圍血管介入期5類常見(jiàn)中醫(yī)基本證候分別為氣滯血瘀證、脾虛濕困證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝郁脾虛證和肝腎陰虛證等。 3．介入前患者多表現(xiàn)為“氣滯(肝氣郁結(jié))、血瘀、脾胃虛弱"等中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)；介入后患者多

16、表現(xiàn)為“氣滯、血瘀、濕熱、濕濁”(邪實(shí))和“脾胃虛弱、肝腎陰虛”(正虛)等虛實(shí)夾雜的病機(jī)特點(diǎn)；介入后病機(jī)變化突出了“濕熱內(nèi)蘊(yùn)”的特點(diǎn)，經(jīng)化療栓塞治療后患者尤為顯著，而中藥聯(lián)合化療栓塞治療者這一特點(diǎn)并不顯見(jiàn)：化療藥、栓塞劑等“藥毒”屬于外邪的一種，在局部長(zhǎng)期留滯，肝膽氣機(jī)受阻，疏泄不利，導(dǎo)致濕濁內(nèi)停、濕熱內(nèi)蘊(yùn)。 4．隨著肝癌分期從早到晚，其中醫(yī)病機(jī)漸趨復(fù)雜，表現(xiàn)出“毒、瘀、虛”互結(jié)的特點(diǎn)；癌栓屬于“血瘀證”范疇；就晚期肝癌合并癌栓

17、者呈現(xiàn)出“瘀、毒、虛”互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn)；肝癌出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移亦呈現(xiàn)出“毒、瘀、虛”互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn)；栓塞術(shù)后發(fā)熱的中醫(yī)病機(jī)較多表現(xiàn)為“濕熱”兼有“陰虛”的特征；術(shù)后并發(fā)肝功能損傷其病機(jī)亦為“毒、瘀、虛”互結(jié)。 5．局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中醫(yī)病因病機(jī)可歸納為：肝癌癌毒未清是致病的關(guān)鍵；正氣不足、機(jī)體抗癌力下降是其傳變的基礎(chǔ)；“癌毒流注”是其傳變的主要方式；肝癌伴有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時(shí)表現(xiàn)出“瘀、毒、虛”互結(jié)的病機(jī)，亦屬于邪實(shí)正虛、虛實(shí)夾雜的病理過(guò)程