2-苯甲酰甲基-4H-1，4-苯并噻嗪-3-酮對(duì)豚鼠乳頭肌、竇房結(jié)動(dòng)作電位的影響.pdf

1、鈣通道阻滯劑（CCB）是目前心血管領(lǐng)域內(nèi)最常應(yīng)用的一類藥物，已廣泛用于臨床治療高血壓、心絞痛、心律失常等疾病，隨著鈣拮抗劑臨床應(yīng)用的日趨深入，目前以原始型鈣拮抗劑為基礎(chǔ)進(jìn)行的構(gòu)效研究取得了長足進(jìn)展。地爾硫卓作為苯并硫氮卓酮類選擇性鈣通道阻滯劑的代表藥物被廣泛應(yīng)用于心血管疾病，無耐受性和明顯的副作用，對(duì)其構(gòu)效關(guān)系已有一定的認(rèn)識(shí)，但類似物作為藥物上市的不多，目前有具有相同母體的鈣通道阻斷劑克倫硫卓，被用為血管擴(kuò)張藥；司莫地爾，具有1，4-苯

2、并噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，作為一種新型的L型電壓依賴性鈣通道阻斷劑曾被報(bào)道。司莫地爾與地爾硫卓和克倫硫卓母體結(jié)構(gòu)相似但不同，以上兩藥均是1，5-苯并硫氮卓酮環(huán)，本實(shí)驗(yàn)所研究化合物2-苯甲酰甲基-4H-1，4-苯并噻嗪-3-酮（簡稱PBT）與司莫地爾的母體相同，這為研究PBT的作用提供了一條線索，PBT是否也具有鈣通道阻斷作用是個(gè)疑點(diǎn)，結(jié)合前幾個(gè)結(jié)構(gòu)相似藥物都對(duì)心肌有一定的選擇性，通過此實(shí)驗(yàn)觀察PBT對(duì)心肌的作用。
　　 心血管系統(tǒng)主要存在L

3、和T型電壓門控鈣通道，L型鈣通道在心血管系統(tǒng)細(xì)胞膜上密度較高，是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最重要途徑，T型鈣通道主要分布于傳導(dǎo)和起搏細(xì)胞，而在心室肌細(xì)胞很少或根本不存在。T型鈣通在較低電壓時(shí)激活，快速失活，在心肌動(dòng)作電位的形成中發(fā)揮作用不大，而主要參與心臟自律性和血管張力的調(diào)節(jié)。
　　 綜上由于鈣通道的類型與分布特征不同，并且心肌快慢反應(yīng)細(xì)胞的電生理特性也存在著差異。所以本實(shí)驗(yàn)利用標(biāo)準(zhǔn)玻璃微電極技術(shù)，在離體標(biāo)本上觀察PBT對(duì)豚鼠乳頭肌

4、細(xì)胞、竇房結(jié)起搏細(xì)胞的動(dòng)作電位的影響，通過觀察PBT對(duì)不同細(xì)胞的動(dòng)作電位的影響綜合分析其效應(yīng)，以開發(fā)新藥。
　　 一.2-苯甲酰甲基-4H-1，4-苯并噻嗪-3-酮對(duì)豚鼠乳頭肌動(dòng)作電位的影響
　　 目的：觀察PBT對(duì)豚鼠乳頭肌動(dòng)作電位的影響并分析其可能的作用機(jī)制。
　　 方法：
　　 （1）正常乳頭?。河脴?biāo)準(zhǔn)玻璃微電極技術(shù)記錄豚鼠乳頭肌的動(dòng)作電位，觀察記錄并分析在1Hz刺激頻率、1.5倍閾值刺激方波作用下

5、給PBT（1μM、3μM、10μM、30μM）處理前后動(dòng)作電位各參數(shù)：動(dòng)作電位幅值（APA）、靜息電位（RP）、超射值（OS）、0相最大上升速率（Vmax）、動(dòng)作電位復(fù)極化30％時(shí)間（APD30）、動(dòng)作電位復(fù)極化50％時(shí)間（APD50）、動(dòng)作電位復(fù)極化90％時(shí)間（APD90）。應(yīng)用0.1％ DMSO/K-H液為平行溶劑對(duì)照。
　　 （2）部分去極化乳頭?。菏褂酶哜汯-H液，灌流20分鐘后，引發(fā)出穩(wěn)定的部分去極化動(dòng)作電位，用與正常

6、乳頭肌相同的方法記錄給PBT（10μM）處理前后的動(dòng)作電位并分析其參數(shù)變化。
　　 結(jié)果：
　　 （1）PBT（1μM、3μM、10μM、30μM）縮短正常乳頭肌APD30、APD50、APD90，但是在此濃度范圍內(nèi)對(duì)APA、RP、OS和Vmax沒有明顯作用。溶劑組對(duì)動(dòng)作電位各參數(shù)均無影響。
　　 （2）對(duì)部分去極化乳頭肌，PBT（10μM）縮短動(dòng)作電位的APD30、APD50、 APD90，降低APA和Vmax

7、。溶劑組對(duì)動(dòng)作電位各參數(shù)均無影響。
　　 結(jié)論：PBT縮短豚鼠乳頭肌APD，降低部分除極化乳頭肌的APA和Vmax，推斷其可能通過阻斷鈣通道抑制Ca2+內(nèi)流，影響乳頭肌的動(dòng)作電位。
　　 二.2-苯甲酰甲基-4H-1，4-苯并噻嗪-3-酮對(duì)豚鼠竇房結(jié)起搏細(xì)胞動(dòng)作電位的影響
　　 目的：觀察PBT對(duì)豚鼠竇房結(jié)起搏細(xì)胞動(dòng)作電位的影響并分析其可能的作用機(jī)制。
　　 方法：用標(biāo)準(zhǔn)玻璃微電極技術(shù)記錄豚鼠竇房結(jié)起搏細(xì)

8、胞的動(dòng)作電位，觀察記錄并分析給PBT（1μM、3μM、10μM、30μM）處理前后動(dòng)作電位各參數(shù)：最大舒張期電位（MDP）、OS、APA、4期自動(dòng)除極速率（V4）、Vmax、 APD30、APD50、APD90、起搏放電頻率（RPF）。應(yīng)用0.1％ DMSO/K-H液為平行溶劑對(duì)照。
　　 結(jié)果：PBT（1μM、3μM、10μM、30μM）濃度依賴性降低Vmax、 V4和RPF；并顯著降低APA；PBT（1μM、3μM、10μM