苯并噻嗪-4-酮-3-（繞丹寧不飽和酮）酰胺的合成與生物活性.pdf

1、癌癥和炎癥是嚴重威脅人類生命健康的常見疾病，現(xiàn)有臨床治療藥物因存在選擇性差、毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥等缺陷而導致其指數(shù)低，全球每年死于癌癥的人數(shù)高達數(shù)百萬，同時許多人也飽受炎癥疾病的折磨。因此，研究高效低毒的抗癌、抗炎藥物尤為重要。一方面，查爾酮是一類以不飽和酮為結構特征的天然有效成分，因具有抗菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗寄生蟲等廣泛的生物活性而在其結構修飾及新查爾酮分子構建中備受關注。另一方面，昔康類藥物是以苯并噻嗪酰胺為結構特征的非甾體

2、抗炎藥，其作用靶標為COX酶，通過抑制花生四烯酸的合成發(fā)揮抗炎作用。另外，作為噻唑烷酮的五元雜環(huán)繞丹寧已成為優(yōu)勢藥效團而被廣泛用于新藥分子化學骨架的構建。
　　本文把苯并噻嗪酰胺和繞丹寧不飽和酮兩個優(yōu)勢藥效團骨架進行拼合，進而構建成苯并噻嗪(繞丹寧不飽和酮)酰胺類目標化合物，以期實現(xiàn)藥效團活性的疊加，從而發(fā)現(xiàn)具有抗炎或(和)抗癌活性的先導化合物，為進一步的研究提供指導。以吡羅昔康前體酯為原料，經(jīng)肼解得到苯并噻嗪-4-酮-3-酰肼-

3、1,1-二氧化物，與二硫化碳縮合得相應的二硫代甲酸銨鹽，接著與氯乙酸鈉縮環(huán)合制得關鍵中間體苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧)酰胺-1,1-二氧化物。繞丹寧環(huán)與芳香醛發(fā)生 Claisen-Schmidt縮合反應，進而合成出一系列苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧不飽和酮)酰胺-1,1-二氧化物目標化合物。目標化合物的結構通過MS、1H-NMR、IR光譜數(shù)據(jù)確證。用 MTT實驗方法評價了目標化合物對人肝癌 SMMC-7721細胞株和人乳腺癌MCF

4、-7細胞株的體外增殖抑制活性；同時用試劑盒方法測試目標化合物對環(huán)氧合酶-2的酶抑制活性。藥理結果表明，目標化合物對SMMC-7721和MCF-7細胞株均有較好的抑制活性，且對人乳腺癌MCF-7細胞株的體外增殖的抑制率均高于人肝癌 SMMC-7721細胞株。在10μmol/L濃度下，化合物 P13對人肝癌SMMC-7721細胞和化合物P5對人乳腺癌MCF-7細胞的抑制率分別為37.50％和58.4%，優(yōu)于或相當于對照吡羅昔康的活性。同時，

5、目標化合物對 COX-2也顯示出較好的抑制活性，其中化合物P5對COX-2抑制率為58.0%，是對照吡羅昔康的2倍。合成了18個新的苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧不飽和酮)酰胺-1,1-二氧化物目標化合物，并對其結構進行確證。初步的藥理實驗結構表明，目標化合物對SMMC-7721和MCF-7癌細胞株及COX-2酶顯示出一定抑制活性，其活性與對照吡羅昔康相當?；诖?，以苯并噻嗪和繞丹寧不飽和酮為優(yōu)勢骨架構建的苯并噻嗪-4-酮-3-(繞丹寧