一個Usher綜合征家系的遺傳學(xué)基礎(chǔ).pdf

1、Usher綜合征(Usher syndrome,USH),又稱為感音神經(jīng)性耳聾-視網(wǎng)膜色素變性綜合征,其主要表現(xiàn)為不同程度的感音神經(jīng)性耳聾和視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP),間或有前庭功能障礙出現(xiàn)。Usher1型是Usher綜合征中發(fā)病癥狀最為嚴(yán)重的一類,表現(xiàn)為先天性重度至極重度聾,青春期前發(fā)生雙眼視網(wǎng)膜色素變性,并伴有前庭功能障礙。Usher綜合征主要以常染色體隱形遺傳方式發(fā)生,有著高度的臨床和遺傳異質(zhì)

2、性,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有12個位點和9個致病基因與此病發(fā)生有關(guān),其中以Usher1B的致病基因MYO7A最為常見。
　　本研究收集了一個Usher綜合征家系。該家系共3代11人,其中患者2人,患者臨床表現(xiàn)呈典型的Usher1型癥狀。通過微衛(wèi)星標(biāo)記D11S937對致病基因MYO7A進行連鎖分析,不能排除其致病基因為MYO7A。進一步對MYO7A的外顯子及外顯子和內(nèi)含子交接區(qū)進行測序分析,在29號外顯子發(fā)現(xiàn)一個G到A的改變(c.3742G>

3、A),在44號內(nèi)含子的5'剪接位點發(fā)現(xiàn)一個從G到A的改變(c.6051+1G>A)。對家系中的其他成員進行測序,發(fā)現(xiàn)這兩個突變與疾病共分離,進一步用限制性片段長度多態(tài)性分析方法,對100個正常人進行分析,均未檢測到這兩個突變。
　　c.3742G>A導(dǎo)致MYO7A第1248位的谷氨酸變?yōu)橘嚢彼?p.Glu1248Lys),而c.6051+1G>A突變可能引起移碼突變。Glu1248在物種間高度保守,它位于MYO7A蛋白的MyTH4

4、-FERM結(jié)構(gòu)域中,這一結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)著MYO7A蛋白和sans蛋白的相互作用,所以Glu1248Lys突變的發(fā)生可能影響兩個蛋白的相互作用,進而對MYO7A蛋白功能的正常行使產(chǎn)生影響。c.6051+1G>A位于MYO7A基因44號內(nèi)含子的5'剪接供體位點,利用軟件模擬發(fā)現(xiàn)這個點突變可能影響了mRNA前體的剪接形式,生成了截短的蛋白質(zhì)。而MYO7A蛋白C端的SH3-MyTH4-FERM等結(jié)構(gòu)域(1605-2215aa)同蛋白harmonin