一個常染色體顯性非綜合征型耳聾家系的遺傳學特征分析及致病基因的初步探索.pdf

1、研究背景:聽力障礙是最常見的一種感覺缺陷性疾病，全世界范圍內(nèi)估計有2.78億人承受著這種疾病的痛苦，約每500個新生兒就有1個為耳聾患兒，兒童聽覺系統(tǒng)疾患嚴重影響了兒童的成長、教育、社會活動以及個體的生活質(zhì)量。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進步和發(fā)展，環(huán)境因素致聾比例逐漸降低，現(xiàn)聽力障礙人群中近60％被認為是遺傳性因素所導致，鑒定所有的耳聾致病基因?qū)θ祟愡z傳學來說是一項艱辛而富有挑戰(zhàn)性的工作。
　　遺傳性耳聾中近70％是非綜合征型耳聾(nonsy

2、dromic hearing loss，NSHL)，其中50％被認為是單基因遺傳病，NSHL中近80％是常染色體隱性遺傳，約20％為常染色體顯性遺傳，X染色體連鎖遺傳和線粒體遺傳占1％～3％。目前共定位143個非綜合征型耳聾基因座位。已報道的NSHL致病基因的定位克隆主要是依據(jù)家系研究，所以對臨床耳聾家系的收集、保存和分析對遺傳性耳聾基因研究非常關(guān)鍵。
　　目的:對收集到的一個常染色體顯性非綜合征耳聾家系的聽力學和遺傳學特征進行分

3、析，并對其致病基因進行探索。
　　方法:通過家系調(diào)查，對家系成員進行聽力學檢測和全身體格檢查，采集、保存血液樣本，繪制家系圖譜，整理、分析家系的聽力學和遺傳學特征;提取外周血DNA，對已知常見6個耳聾基因GJB2、GJB3、COCH、EYA4、PDS以及線粒體基因進行篩查;應用新一代全外顯子組測序技術(shù)對該家系致病基因進行探索。
　　結(jié)果:收集到一個連續(xù)5代遺傳的湖南籍耳聾家系，該家系由53名成員組成，現(xiàn)存家系成員42人，其中

4、確診患者11人（7男4女），其中年齡最大者78歲，最小者27歲，共收集血液樣本14份。家系患者的聽力均表現(xiàn)為語后、對稱性感音神經(jīng)性耳聾，12～36歲之間發(fā)病，起初為高頻聽力下降，隨著年齡的增長，聽力損失呈進行加重，累及中-低頻聽力，45～50歲之后表現(xiàn)為極重度耳聾，聽力曲線為陡降型或島狀型。該家系連續(xù)四代成員中均出現(xiàn)耳聾患者，耳聾表型代代相傳，呈連續(xù)遺傳現(xiàn)象;每一代家系成員中男女均可患病，且機率均等，無明確遺傳早先現(xiàn)象。篩查6個常見耳聾

5、基因的全部57個外顯子以及線粒體基因全序列，共發(fā)現(xiàn)42個已報道的多態(tài)，1個COCH基因的非高度保守區(qū)的堿基變異，排除常見已知耳聾基因致病的可能。對家系兩名患者和一個正常人進行全外顯子組測序，篩選出344個突變候選基因，結(jié)合家系遺傳方式、基因功能分析，其中10個候選基因突變致病機率較高，比對已克隆的91個非綜合征型耳聾基因無重疊。
　　結(jié)論:1.收集了一個常染色體顯性非綜合征型遺傳性耳聾家系，表現(xiàn)為語后、對稱性、遲發(fā)性、進行性、高頻