一個Kennedy病家系的臨床、病理和分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、研究目的:Kennedy病,又稱為X-連鎖隱性遺傳性脊髓延髓型肌萎縮,是遲發(fā)的緩慢進展的運動神經(jīng)元疾病。1968年由Kennedy首先進行描述,1991年由La Spada將致病基因定位于X染色體長臂近端Xq11-12區(qū)域。其臨床特征是男性成年期發(fā)病,以進行性四肢近端肌肉無力、萎縮和真性延髓麻痹為突出表現(xiàn),可伴有男性乳房女性化、睪丸發(fā)育不良甚至不育等。隨著疾病的進展可出現(xiàn)四肢遠端肌肉的無力和萎縮。本病致病原因是X染色體上雄激素受體基因第

2、一個外顯子的三核苷酸(CAG)重復(fù)序列擴增。這一區(qū)域在正常人群中具有多態(tài)性,重復(fù)數(shù)為10-36,Kennedy病人這-區(qū)域的重復(fù)數(shù)為40-62,重復(fù)數(shù)超過40就可使蛋白進入致病范圍,重復(fù)數(shù)越高的個體越早出現(xiàn)臨床癥狀。近十幾年來國外對本病的研究取得很大進展,但國內(nèi)對本病的認識較晚,迄今為止有關(guān)本病的報道較少。2006年張社卿首次報道了國內(nèi)經(jīng)基因診斷證實的第一個Kennedy病家系,本文報道我們最近發(fā)現(xiàn)的經(jīng)基因診斷證實的又-個Kennedy

3、病家系,并對其臨床、病理和分子遺傳學(xué)特征進行進一步的討論,建立關(guān)于Kennedy病較為完整的資料,為下一步的基因治療奠定理論基礎(chǔ)。 研究方法：該家系中先證者為男性,38歲,已婚,漢族。以“進行性乳房增大12年,蹲下站起困難7年,四肢無力1年”為主訴于2006年12月15日收入長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。16歲洗澡時發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳房較同齡人增大,30歲時彎腰拿東西、蹲下起立時不能立即站起,上述癥狀緩慢進展。于一年前出現(xiàn)四肢無力,影響務(wù)農(nóng)。在當(dāng)?shù)?/p>

4、醫(yī)院多次就診,診斷不明。25歲結(jié)婚,育有一子,健康。根據(jù)患者敘述,其二舅(已故)生前有類似癥狀,為此展開家系調(diào)查,共檢查3代41位個體。對先證者進行肌酶譜、肌電圖、內(nèi)分泌功能檢查,神經(jīng)肌肉活檢。所有個體均經(jīng)本人一人進行系統(tǒng)的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查,經(jīng)家族中全體成員知情同意后,采集外周靜脈血常規(guī)提取基因組DNA。按照La Spada等設(shè)計的引物序列,PCR擴增了雄激素受體(androgen receptor,AR)基因第一個外顯子的CAG重復(fù)片

5、段。 結(jié)果：先證者(Ⅲ-11個體)重復(fù)數(shù)為54;還發(fā)現(xiàn)一例患者(IV-2個體),其CAG重復(fù)數(shù)為55;一例癥狀前個體(IV-8個體),其CAG重復(fù)數(shù)為54。此外,還發(fā)現(xiàn)三例女性攜帶者(分別是II-6個體、Ⅲ-3個體、Ⅲ-15個體)。 結(jié)論：我們的研究結(jié)果表明：1在本病能被充分認識和診斷的國家及地區(qū),Kennedy病的發(fā)病率估計為1/40,000,在我國很多病例未能及時正確診斷導(dǎo)致其實際報道數(shù)的嚴(yán)重不足,原因與多數(shù)臨床醫(yī)師