兩Gitelman綜合征家系分子致病機制研究.pdf

1、背景：低鉀血癥是臨床上常見的電解質紊亂之一，在住院病人的發(fā)病率達20％。長期嚴重的鉀缺乏可導致葡萄糖耐量受損，嚴重的心、腎、神經功能受損，甚至死亡。但是早期發(fā)現可以有效的糾正低鉀血癥，因此，及時準確的識別低鉀血癥的病因對于治療是一項極大的挑戰(zhàn)。Gitelman綜合征(Gitelman Syndrome，GS，OMIM263800)是一種常見的遺傳型低鉀血癥的病因之一，發(fā)病率達25/1000000。其臨床特點主要表現為低鉀性堿中毒，低鎂血

2、癥，低尿鈣，但是不伴有高血壓。該疾病是一種常染色體顯性遺傳病，是由于SLC12A3基因(GeneID:6559; MIM:600968; GeneBank:NC_000016.10)突變導致的，后者編碼遠曲小管上的噻嗪類敏感鈉氯共轉運體（thiazide-sensitive，electroneutral Na+-Cl-cotransporter，NCC）。NCC蛋白是一段包含1000多個氨基酸的多肽，推測其二維結構包含12個跨膜結構域及

3、胞內親水的羧基端和氨基端，其中氨基端較短，羧基端較長。該疾病是一種高度異質性的疾病，由于缺乏SLC12A3基因突變類型及臨床嚴重程度的相關關系的分析，因此，識別新的突變及基因型與表型相關關系分析有助于為NCC蛋白的功能學研究提供新的視角，并提高該疾病的轉歸率。對于基因突變的進一步分析研究無疑對理解表型多樣性的機制提供幫助。
　　目的：主要調查兩個中國Gitelman綜合征家系的臨床及遺傳學特點，并總結Gitelman綜合征在遺傳、

4、診斷及治療方面的研究進展。
　　方法：選取兩個Gitelman綜合征非近親結婚三代家系，進行SLC12A3基因突變篩查。對基因型及表型之間的關系進行分析。
　　結果：兩個先證者（先證者A及先證者B）的臨床特點為:低鉀血癥、低鎂血癥、低尿鈣，同時都不伴有高血壓。SLC12A3基因測序結果顯示兩個先證者均為復合雜合突變，且未被國內外的研究多報道過，分別為:c.179C＞T和c.234delG;c.486-490delTACGGi

5、nsA和c.1925G＞A，推測這些突變可以導致蛋白結構的破壞。家系中攜帶相同突變的女性攜帶者均比男性攜帶者癥狀輕。而且，先證者B的臨床癥狀較先證者A更輕，推測與其血鎂水平有關。在臨床隨訪的1年時間內，兩個先證者經過補鉀、補鎂治療均取得滿意療效。
　　結論：研究顯示新發(fā)現的這兩個位于SLC12A3基因上的突變是導致Gitelman綜合征發(fā)生的病因，這為進一步研究該基因的功能提供了更加深遠的意義，同時也能使臨床工作人員更好的了解該疾