合用沙利度胺對鹽酸伊立替康藥代動力學(xué)影響的研究.pdf

1、伊立替康(簡稱CPT-11)為選擇性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，為廣譜抗癌藥，是一種半合成的喜樹堿衍生物，臨床應(yīng)用廣泛。骨髓抑制和遲發(fā)型腹瀉是本品主要的不良反應(yīng)，尤其是遲發(fā)型腹瀉，這也是限制其用藥的關(guān)鍵因素之一。遲發(fā)型腹瀉是由于伊立替康的代謝產(chǎn)物SN-38造成腸黏膜損害，引起腸道內(nèi)離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常，導(dǎo)致向腸腔分泌水和電解質(zhì)過多而引發(fā)的；降低SN-38濃度可減輕伊立替康導(dǎo)致的遲發(fā)型腹瀉。 沙利度胺具有抗血管形成、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用。臨床試驗(yàn)

2、證實(shí)沙利度胺可以減輕本品的腸毒性，但其作用機(jī)制不明確，本課題擬對合用沙利度胺后伊立替康及其代謝物SN-38藥代動力學(xué)的變化進(jìn)行研究，為臨床用藥提供依據(jù)，并為化療方案提供補(bǔ)充，以提高伊立替康治療的安全性和有效性。 以健康雄性SD大鼠為受試對象，隨機(jī)分入兩個(gè)劑量組：鹽酸伊立替康注射液10mg·kg-1組和20mg·kg-1組，每一劑量組均設(shè)一個(gè)對照組。實(shí)驗(yàn)組先腹腔注射沙利度胺藥液20mg·kg-1，0.5h后尾靜脈注射鹽酸伊立替康注

3、射液；對照組先腹腔注射與沙利度胺藥液同體積的二甲亞砜，0.5h后尾靜脈注射鹽酸伊立替康注射液。鹽酸伊立替康注射液給藥后0.083，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，10和12h采集血樣。測定不同時(shí)間的血藥濃度，采用DASver2.0軟件擬合藥動學(xué)參數(shù)，考察合用沙利度胺對伊立替康及其代謝物SN-38藥代動力學(xué)的影響。 為配合鹽酸伊立替康藥代動力學(xué)研究，本課題建立了同時(shí)測定CPT-11及其活性代謝物SN-38的LC-M

4、S/MS方法。方法學(xué)的建立使用ESI串聯(lián)四級桿質(zhì)譜儀，樣品前處理為固相萃取法(SPE)，色譜柱為美國Waters公司SymmetryRC18色譜柱(150mm×2.1mm，5μm)，采用梯度流動相：A：5mM甲酸銨(pH3.0)緩沖液，B：0.1％甲酸的甲醇。梯度洗脫程序如下：0～0.5min時(shí)間段時(shí)，A:B從70:30比例以恒定速度下降至0:100(曲線系數(shù)為6)，0.5～6.0mm時(shí)間段時(shí)，維持0:100比例不變，6.0～6.5mi

5、n時(shí)間段時(shí)，A:B從0:100比例以恒定速度至70:30(曲線系數(shù)為6)，6.5～10min時(shí)間段時(shí)，維持70:30比例不變。整個(gè)分析時(shí)間為10min，梯度流速恒定為0.25mL·min-1，柱溫為30℃，進(jìn)樣量10μL。數(shù)據(jù)采集采用MRM模式，CPT-11監(jiān)測的母離子[M+H]+為m/z 587.7，SN-38監(jiān)測的母離子[M+H]+為m/z 393.1。血樣中CPT-11標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為1.0～2000ng·mL-1，其標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系

6、數(shù)r2≥0.999：血樣中SN-38標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為0.5～100ng·mL-1，其標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)r2≥0.999。方法學(xué)結(jié)果能滿足本品的藥代動力學(xué)研究。 動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：兩個(gè)劑量組中，腹腔注射沙利度胺后，CPT-11的Cmax顯著增加(p<0.05)，AUC0-t也有增加，但20mg·kg-1組的AUC0-t增加沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SN-38的AUC0-t顯著減少(p<0.05)，Cmax也有減少，但10mg·kg-1組的Cma