中國人群胰腺癌死亡率葉酸代謝基因MTHFR、MS、TS多態(tài)性與胰腺癌的關聯(lián)研究.pdf

1、第一部分胰腺癌是目前已知的惡性度最高的腫瘤之一,其死亡和發(fā)病之比為0.99:1.在美國,每年至少有27000人死于胰腺癌,居癌癥死亡的第四位.在中國,關于胰腺癌死亡的零星報道顯示,部分地區(qū)胰腺癌死亡率已呈逐漸上升趨勢,但關于全國胰腺癌死亡率的流行病學研究尚未見報道.本研究以1989年重建的中國疾病監(jiān)測點監(jiān)測的1991-2000年10年的人口及死亡資料為基礎,對全國城市和農村不同年齡、性別、不同地區(qū)人群胰腺癌死亡的分布特征進行了描述.結果

2、顯示:1991-2000年10年間,全國疾病監(jiān)測系統(tǒng)1000萬監(jiān)測人口胰腺癌報告死亡率、校正死亡率及年齡標化死亡率分別由1991年的1.46/10萬、1.75/10萬及2.18/10萬增加至2000年的2.38/10萬、3.06/10萬及3.26/10萬.胰腺癌主要危及中老年,69.62%的病例發(fā)生在60歲及以上人群;男性死亡率高于女性,但10年間死亡率性別比呈逐漸下降的趨勢;胰腺癌死亡率東北和華東地區(qū)要高于華北、華中、華南、西北及西南

3、地區(qū),城市高于農村2~4倍.本研究結果提示:中國胰腺癌死亡率在1991-2000年間呈上升趨勢,在未來可能將繼續(xù)增長.第二部分來自隊列研究和實驗動物研究結果提示葉酸攝入狀態(tài)及血漿葉酸水平與胰腺癌發(fā)生呈負相關.葉酸攝入不足或葉酸代謝通路上酶的活性改變均可導致DNA低甲基化或DNA損傷,致使腫瘤易感性增加.本研究采用以醫(yī)院為基礎的病例對照研究(胰腺癌新發(fā)病例101人,對照337人),探討葉酸代謝基因MTHFR、MS及TS基因多態(tài)與胰腺癌易感

4、性的關系.結果顯示:攜帶MTHFR-677 CT及TT基因型者發(fā)生胰腺癌風險是CC基因型個體的2.17(95%CI,1.26-3.85)及3.53(95%CI,1.85-6.84)倍,呈明顯的等位基因-效應關系;本研究未觀察到MTHFR 1 298多態(tài)單獨對胰腺癌發(fā)生的影響,但發(fā)現(xiàn)它與C677T有聯(lián)合作用.同時,我們還發(fā)現(xiàn)MTHFRCT與TT基因型與吸煙、飲酒有明顯的正向交互,產生交互作用的ORint分別為1.78(P=0.001)和1

5、.17(P=0.044).TS基因多態(tài)也與胰腺癌風險增加有關,攜帶3Rc/3Rc基因型者發(fā)生胰腺癌的風險是其余基因型者的2.72(95%CI,1.20-6.37)倍;研究結果還顯示TS 3Rc/3Rc基因型與吸煙存在著正向交互,產生交互作用的ORint為1.78(P=0.0044).將MTHFR-677與TS基因多態(tài)聯(lián)合分析結果顯示,以同時攜帶MTHFR 677CC及TS 3Rg/3Rg基因型者為對照,攜帶MTHFR 677CC和3Rc

6、/3Rc基因型者發(fā)生胰腺癌的風險增加到6.66(95%CI,1.11-40.0)倍;攜帶MTHFR 677CT或TT以及TS 3Rg/3Rg基因者風險增加到6.92(95%CI,1.37-34.92)倍,MTHFR 677CT或TT及3Rc/3Rc者風險增加到11.76(95%CI,2.38-58.14)倍,呈明顯的上升趨勢(趨勢性檢驗P=0.0003),提示在胰腺癌發(fā)生風險中兩基因多態(tài)間存在著協(xié)同作用.另外,本研究尚不能證實MS 27

7、56GG基因型與胰腺癌之間存在有統(tǒng)計學意義的關聯(lián).以上這些研究結果表明,葉酸代謝酶基因與胰腺癌存在顯著關聯(lián),其變異是決定胰腺癌遺傳易感性的重要因素.第三部分環(huán)境致癌物所導致的DNA損傷在胰腺癌變過程中扮演著重要的角色.DNA損傷修復能力下降可導致癌癥易感性增加.DNA修復基因的多態(tài)性與人體DNA修復能力的差別有關,進而推測可能與胰腺癌的易感性有關.本研究采用以醫(yī)院為基礎的病例對照研究(胰腺癌新發(fā)病例101人,對照337人),探討堿基切除

8、修復相關基因XRCC1及核酸切除修復基因XPC基因多態(tài)與胰腺癌發(fā)病風險之間是否存在關聯(lián).結果顯示:經(jīng)年齡、性別及吸煙、飲酒狀態(tài)調整后,攜帶399Arg/Gln及Gln/Gln基因型的個體較399Arg/Arg者發(fā)生胰腺癌的風險有所降低,OR值分別為0.83(95%CI,0.52-1.34)和0.64(95%CI,0.21-1.66),但沒有達到統(tǒng)計學顯著水平.同時也沒有發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg194Trp基因多態(tài)與胰腺癌的發(fā)生存在關聯(lián).而