胰腺癌講課原版課件

1、,胰腺癌,流行病學(xué),占全部惡性腫瘤的1-2% 死亡率/發(fā)病率=0.99近年我國城市發(fā)病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。多發(fā)生在50歲以上，2/3患者>65歲，近年年輕患者明顯增加趨勢男女比 1.6-1.9：1,2006 Estimated US Cancer Cases*,*Excludes basal and squamous cell skin cancers and in situ carcinomas exc

2、ept urinary bladder.Source: American Cancer Society, 2006.,Men720,280,Women679,510,,,31%Breast12%Lung & bronchus11% Colon & rectum6%Uterine corpus 4% Non-Hodgkin lymphoma 4%Melanoma

3、 of skin 3% Thyroid 3% Ovary2%Urinary bladder2%Pancreas22%All Other Sites,Prostate33%Lung & bronchus13%Colon & rectum10%Urinary bladder6%Melanoma of skin5%Non-Hodgkin4%

4、 lymphomaKidney3%Oral cavity3%Leukemia3%Pancreas2%All Other Sites18%,,2006 Estimated US Cancer Deaths*,ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2006.,Men291,270,Women273,560,,,2

5、6%Lung & bronchus15%Breast10%Colon & rectum 6%Pancreas 6% Ovary 4%Leukemia 3% Non-Hodgkinlymphoma 3%Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS23% All other site

6、s,Lung & bronchus31%Colon & rectum10%Prostate9%Pancreas6%Leukemia4%Liver & intrahepatic4%bile ductEsophagus4%Non-Hodgkin 3% lymphoma Urinary bladder3%Kidney

7、3%All other sites 23%,,Five-year Relative Survival (%)* during Three Time Periods By Cancer Site,*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2002. ?Recent changes in classificat

8、ion of ovarian cancer have affected 1995-2001 survival rates.Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2002, Division of Cancer Control andPopulation Sciences, National Cancer Institute, 2005.,,

9、Site,1974-1976,1983-1985,1995-2001,All sites505365Breast (female)757888Colon 505864Leukemia344148Lung and bronchus121415Melanoma808592Non-Hodgkin lymphoma475460Ovary3741 45Pancr

10、eas33 5Prostate6775100Rectum495565Urinary bladder737882,,?,,病因?qū)W,吸煙慢性胰腺炎、既往胃部手術(shù)、放射線照射、以及糖尿病飲食因素：低纖維、高肉類、高脂肪遺傳,,診斷和診斷流程,臨床表現(xiàn),腹痛:胰頭癌多見腹部不適及隱痛；胰體尾癌常出現(xiàn)上腹部及腰背部顯著疼痛黃疸：胰頭癌的突出表現(xiàn)消化道癥狀：食欲下降，腹脹或腹瀉，惡心，嘔吐或黑便消耗：乏

11、力，消瘦，呈惡液質(zhì)狀態(tài)其它： 腹水 深而不規(guī)則的腫塊 血糖升高 血栓性靜脈炎 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的表現(xiàn),腫瘤擴(kuò)散途徑,局部侵潤：胰頭癌中，腫瘤對胰周的侵犯通常通過神經(jīng)鞘進(jìn)行，主要累及腹膜后脂肪組織，之后會侵及腹膜后靜脈和神經(jīng)。晚期可直接蔓延到鄰近的器官、腹膜；胰體尾癌侵犯更為廣泛淋巴道轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移最常見,實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查,CA19-9:良惡性

12、胰腺疾病的鑒別診斷，術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測和預(yù)后的指標(biāo)B超腹部CT或MRI:與慢性胰腺炎鑒別,病理學(xué)診斷,US、CT引導(dǎo)的細(xì)針穿刺活檢組織 活檢結(jié)果提示大約10％臨床確診病例為良性病變 穿刺診斷注意事項(xiàng)：禁食、術(shù)后給予止血及生長抑素腹腔鏡及術(shù)中活檢組織胰液及十二指腸引流液細(xì)胞學(xué)檢查腹腔沖洗液及腹水細(xì)胞學(xué)檢查,診斷流程圖,上腹痛、黃疸、體重減輕 ↓

13、 B超＋CA19-9、CEA ↓ CT/MRI ↙ ↘ 異常 無異常

14、 ↓ ↓ 胰腺癌初步確立 隨訪 ↓ 穿刺/術(shù)中取組織 ↙ ↘病理診斷成立 病理診斷不成立

15、 ↙ ↘ 再次取病檢 隨訪,胰腺外分泌腫瘤組織學(xué)分類 （2000WHO),上皮性腫瘤： 導(dǎo)管腺癌： 組織亞型：黏液性非囊性癌、印戒細(xì)胞癌、腺鱗癌、未分化癌、伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的未分化癌、混合性導(dǎo)管-內(nèi)分泌癌 漿液性囊腺癌 黏

16、液性囊腺癌 導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腺癌 腺泡細(xì)胞癌 胰母細(xì)胞瘤 實(shí)性-假乳頭狀癌 其它：嗜酸細(xì)胞癌，絨癌，透明細(xì)胞癌，髓樣癌等非上皮性腫瘤:胰腺間葉性腫瘤，胰腺淋巴瘤繼發(fā)性腫瘤,,Tumors of the Pancreas – Usually Exocrine,Head,Neck/Body,Tail,,,,,,,60-70%,5-10%,10-15%,,20%,Dif

17、fuse tumors involving entire gland,胰腺導(dǎo)管腺癌：最常見的胰腺腫瘤，占胰腺腫瘤的95％以上胰頭癌：侵及膽總管、主胰管，導(dǎo)致兩個導(dǎo)管系統(tǒng)的近端擴(kuò)張；進(jìn)一步可以侵及Vater壺腹、十二指腸壁，造成腸壁潰瘍胰體/尾癌：可阻塞主胰管，不會累及膽總管,,分期,臨床特點(diǎn),,早診率低 無癥狀或缺乏特異性癥狀，早診難，發(fā)現(xiàn)時多已屬晚期； 轉(zhuǎn)移率高 胰腺與周圍重要臟器關(guān)系密切，易侵犯

18、神經(jīng)、發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,臨床特點(diǎn),手術(shù)率低 僅10%-20%患者能作根治手術(shù)，且手術(shù)切除范圍受限，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上死亡率高 1年生存率不到10%，5年生存率低于4%，晚期胰腺癌中位生存期僅為3個月左右。手術(shù)后中位生存期：13～18月， 5年生存率15～20％,Scope of the problem,,,,,,Operable 10-20%,,Locally Advanced40%,,Me

19、tastatic40%,,Pancreatic Cancer,,80%recur locally or with distant metastases,,,,治療目標(biāo),最終目標(biāo)： 消除腫瘤，延長生命；目前目標(biāo)： 延遲復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最大限度地提高療效，減少痛苦、提高生活質(zhì)量,治療原則,,手術(shù)（一）,1、胰頭癌：胰十二指腸切除術(shù)（Whipple手術(shù)或child手術(shù)）切除胃竇部、十二指腸全部和空腸近端、胰

20、頭及膽總管下端，空腸膽管端端吻合，空腸胰腺端側(cè)吻合，胃空腸端側(cè)吻合。全胰腺切除術(shù):很少使用,手術(shù)（二）,2.胰體尾部癌： 胰體尾部＋脾切除術(shù)3.彌漫性胰腺癌： 全胰切除術(shù)4.不能切除的腫瘤：膽腸吻合、胃空腸吻合等姑息性手術(shù)現(xiàn)狀： 手術(shù)安全性較前顯著改善； 但遠(yuǎn)期生存率改變不大，胰頭癌根治性切除5年生存率10%左右,80％患者術(shù)后1年內(nèi)死亡，中位生存時間為13－15個月,,胰腺癌術(shù)后輔助治療,胰腺癌術(shù)后輔助

21、治療,化療:5-FU,GEM同步放化療同步放化療＋維持化療,胰腺癌術(shù)后輔助治療 GITSG trial（1985）,提示術(shù)后5-FU為基礎(chǔ)的同期放化療可顯著提高患者的中位生存期，奠定了術(shù)后輔助同期放化療在胰腺癌治療中的地位 Median survival 1年生存率 no adjuvant treatment（22）

22、 11M 49％ combined therapy （21） 20M 63％ （CRT+CT) P<0.05 P<0.05 5-FU 500mg/m2

23、,d1-3,2weeks一次，同步放療4000CGY，之后5-FU weekly ,連續(xù)2年,胰腺癌術(shù)后輔助治療 （EORTC,1999),胰腺癌術(shù)后輔助治療（EORTC),胰腺癌術(shù)后輔助治療（EORTC),Klinkenbijl JH et al. Ann Surg 230:776-784, 1999,,,Overall Survival,,Adjuvant XR

24、T – 5 FU for Resected Pancreatic Head Adenocarcinoma,胰腺癌術(shù)后輔助治療 （ ESPAC-1 Trial，2004）,胰腺癌術(shù)后輔助治療 （ ESPAC-1 Trial）,胰腺癌術(shù)后輔助治療 （ ESPAC-1 Trial）,Adjuvant chemotherapy has a

25、significant survival benefit in patients with resected pancreatic cancer, whereas adjuvant chemoradiotherapy has a deleterious effect on survival.,胰腺癌術(shù)后輔助治療 （ ESPAC-1 Trial）,P=0.05,胰腺癌術(shù)后輔助治療

26、 （ ESPAC-1 Trial）,胰腺癌術(shù)后輔助治療 （ ESPAC-1 Trial),結(jié)論,胰腺癌術(shù)后輔助治療,541例胰腺癌 手術(shù)+術(shù)后放化療組256例 單純手術(shù)組285例手術(shù)+放化療 手術(shù)+化療研究分析發(fā)現(xiàn)58%病人在隨訪的10個月內(nèi)死亡，聯(lián)合放化療無益于降低死亡率(-4%, p=0.71），而化療有益于減低死亡率（35

27、%, p〈0.001 ）。 Dunn 2002 ASCO,,,,,幾個輔助臨床試驗(yàn)存在的問題,EORTC(1999)權(quán)重低，包括壺腹周圍癌患者，20％治療組患者未接受治療，沒有評價(jià)手術(shù)切緣的性質(zhì)ESPAC-1(2001)試驗(yàn)設(shè)計(jì)有缺陷，隨機(jī)性差，患者治療背景復(fù)雜，放療為分段照射，且終劑量偏小,胰腺癌術(shù)

28、后輔助治療,GITSG trial（1985）: 術(shù)后5-FU為基礎(chǔ)的同期放化療可顯著提高患者的中位生存期，奠定了術(shù)后輔助同期放化療在胰腺癌治療中的地位近年來的臨床研究均未使其地位發(fā)生改變，同期放化療仍然作為術(shù)后可供選擇的治療手段NCCN推薦：術(shù)后患者（尤其是R1切除的患者）建議行5-FU為基礎(chǔ)的同期放化療，放療靶區(qū)應(yīng)根據(jù)術(shù)前CT及術(shù)中銀夾標(biāo)志，范圍包括原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)，照射劑量45-54Gy,胰腺癌術(shù)后輔助治療,C

29、ONKO-001 STUDY（2007） DFS OS 健擇組 13.4M 22.1M （1000mg/m2, d1,8,15,4we

30、eks×6) 觀察組 6.9M 20.2M p<0.01 p=0.06,368例手術(shù),538例,胰腺癌術(shù)后輔助治療 （ RTOG9704，2006年),,胰腺癌術(shù)后輔助治療 RTOG

31、9704結(jié)論,健擇組對胰頭癌3年生存率高于5-FU組，胰體尾癌健擇組與5-FU組3年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 胰頭癌 3年平均生存期 3年生存率 健擇組 18.8M 31％ 5-FU組

32、 16.7M 21% P = .047,胰腺癌術(shù)后輔助治療,ESPAC-3 Trial（正在進(jìn)行）手術(shù)后隨即分為三組：5-FU, GEM , 觀察,胰腺癌術(shù)后輔助治療,術(shù)后放療、化療還是放化療聯(lián)合更有助于提高療效，改善患者生存期，以及健擇在輔助治療中

33、的地位，尚需進(jìn)一步隨機(jī)對照研究,,,胰腺癌術(shù)前放、化療,胰腺癌術(shù)前放化療,Wolff 報(bào)道（ ASCO 2002 ） 86例，局部進(jìn)展期胰腺癌患者術(shù)前 GEM 400mg/m2，1/W×7，+30GY，71例進(jìn)行剖腹探查術(shù)，73%接受了成功的胰十二指腸切除術(shù)，病理檢查證實(shí)59%的標(biāo)本發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞壞死超過50%，且2例標(biāo)本未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。,胰腺癌術(shù)前放化療,胰腺癌術(shù)前放化療,可以提高手術(shù)根治率放化療結(jié)合常用藥物目前：G

34、EM、5-FU類放療劑量35-50GY有增加圍手術(shù)期危險(xiǎn)性的可能術(shù)前放化療對生存期的影響仍不明確缺乏隨機(jī)對照研究結(jié)果,,局部晚期胰腺癌的治療,局部晚期胰腺癌的治療,對PS評分好的病人建議以5-FU為主的同步放化療，照射總量50 -60Gy，同步放化療結(jié)束后可給與健擇為主的維持化療。健擇作為放療增敏劑用于局部晚期胰腺癌也被廣泛研究健擇單藥或以健擇為主的聯(lián)合化療可能可以代替5-FU為主的同步放化療,,轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療,,轉(zhuǎn)

35、移性胰腺癌的單藥化療,晚期胰腺癌的單藥化療,Single Agents Response Rates 5-FU 15 - 26%Mitomycin C 27%Doxorubicin 13%Epirubicin 13 - 37% Gemcitabine11 - 27%,,新藥治療胰腺癌Ⅱ期臨床,#Trials N RR (Media

36、n)Docetaxel -/+ G-CSF 3 97 15Paclitaxel + G-CSF 1 39 8Topotecan 3 83 6Irinotecan 2 66 9-28Gemzar

37、 4 17815Oxaliplatin 1 17 0Raltitrexed 1 42 5UFT 1 14 0Liposomal doxorubicin 2 35 0,,,健擇與5-FU

38、一線治療晚期胰腺癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn),Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin

39、 Oncol, 1997; 15(6):2403-13,126例,健擇 組的1年生存率是5-FU組的9倍,健擇組的中位生存期比5-FU組延長近36%,健擇組23.8%獲得臨床受益反應(yīng)(CBR),健擇 組在生存期和臨床受益反應(yīng)方面均明顯優(yōu)于5-FU組,臨床受益反映（Clinical benefit reaponse,CBR)定義,（1）至少下面兩項(xiàng)指標(biāo)中一項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)（持續(xù)≥4周），

40、并且無任一指標(biāo)惡化即可確定CBR（+） ：鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%或疼痛強(qiáng)度減輕≥50%體力狀況改善（KPS）≥20分（2）如果兩項(xiàng)指標(biāo)均穩(wěn)定，但是非液體潴留性體重增加>7%，同樣也可認(rèn)為CBR（+）,,,,病人健擇5-FU健擇臨床受益率24%5%27％中位生存期(月)5.74.23.91年存活率 (%)1824,,,健擇與5-FU比較治療胰腺癌,1. Burris et al. JCO 199

41、7; 15,6,2403-24132. Rothenberg et al. Ann Oncol 1996; 7: 347-353,臨床研究的設(shè)計(jì),初治病人1對5-Fu無效2隨機(jī)對照開放性,,健擇對晚期胰腺癌生存獲益的 meta 分析結(jié)果,10臨床試驗(yàn)結(jié)果，共計(jì)2112例患者,注：對照組用于危險(xiǎn)比的計(jì)算,M. C. Fung, H. Ishiguro, S. Takayama, et al. Survival benefit o

42、f chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer: A meta-analysis. Proceeding of the American Society of Clinical Oncology 2003; 1155a,,,多年來大量Ⅲ期大樣本臨床試驗(yàn)證明健擇是晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，與5-FU比較能明顯改善生活質(zhì)量，延長生存期對于先期5-FU治療無效的病人，健擇仍

43、有療效,,晚期胰腺癌聯(lián)合化療,健擇 /鉑類聯(lián)合方案,健擇 /鉑類聯(lián)合方案治療晚期胰腺癌與健擇單藥相比可延長生存期,兩個隨機(jī)臨床研究的匯聚分析, N=503[20] [21],* PS=0的患者，風(fēng)險(xiǎn)比=1.56，95%可信區(qū)間1.11-2.20，P=0.013▲ PS＝0的患者，風(fēng)險(xiǎn)比=1.38，95%可信區(qū)間0.99-1.93，P=0.063,Reference:19. ASCO 2006 C. Louvet et al.

44、, Platinum analog combined with gemcitabine significantly increases survival as compared to gemcitabine single agent in advanced pancreatic cancer: pooled analysis of two randomized trials. Abstract 4003.20. Louvet

45、Ch, et al., J Clin Oncol 23: 3509-3516, 2005.21. Heinemann et al., Phase III: German Multicentre Trial. Proc. ASCO 2004.,健擇 /順鉑聯(lián)合方案,匯聚分析顯示，健擇/鉑類聯(lián)合方案能顯著改善 疾病無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，有顯著臨床優(yōu)勢 該分析提示：對身體良好的病人，從健擇/鉑類 聯(lián)合方

46、案獲益最高。,健擇 /5-FU聯(lián)合方案,ECOG Trial E2297（327例，JCO, 2002）: OS PFS RRGEM+5-FU 6.7M 3.4M 6.9% GEM 5.4M 2.2M

47、 5.6% P 0.09 0.022,健擇 /希羅達(dá)聯(lián)合方案,JCO 2007:2212-2217 OS OS(KPS 90-100)Gem+Cap 8.4M 10.1M(健擇1.0g/

48、m2 d1,8 , 希羅達(dá)650mg/m2d1-14,21天一個周期） GEM 7.2M 7.4M P 0.234 0.014,,Two-Drug Combinatio

49、ns Phase II Data,# Trials N RR CBR MST Gem/5-FU -/+ LV 10 282 14 50 7.5 Gem/Docetaxel 5 107 14 NR NRGem/Irinotecan

50、 2 65 18 NR NRGem/Epirubicin 2 78 22 44 7.8Gem/Capecitabine 2 18 33 NR NR,,以健擇為基本藥物的聯(lián)合方案治療晚期胰腺癌的Ⅱ-Ⅲ 期臨床試驗(yàn)，客觀有效率多在20%以上，臨床受益率較過去化療有所提

51、高，但生存期仍無明顯改善。,健擇耐藥的胰腺癌,Cantore等聯(lián)合CPT-11和奧沙利鉑（OXA）治療健擇耐藥的胰腺癌患者 25例：臨床獲益率24%，1例PR患者獲得手術(shù)切除， 中位生存期5.6月TS抑制劑、Cap、TAX/DOC等靶向藥物,晚期胰腺癌的治療,NCCN推薦GEM單藥化療作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療GEM聯(lián)合方案可能在提高DFS、OS方面有優(yōu)勢，對PS評分好的患者可以使用聯(lián)合方案二線

52、用藥尚無一致意見，對于先前未接受過GEM的患者，GEM可作為二線用藥；對于已接受過GEM的患者，希羅達(dá)或者5-FU聯(lián)合草酸鉑可作為二線選擇晚期胰腺癌經(jīng)過化療，中位生存時間也僅為5個月左右,胰腺癌分子靶向性藥物治療,The combination of gemcitabine with bevacizumab showed considerable promise in a phase II study, but it was rec

53、ently announced that the phase III trial did not show benefit over gemcitabine alone.Kindler H, Friberg G, Singh DA, et al: Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J C

54、lin Oncol 23:8033-8040, 2005,分子靶向性藥物治療,Tarceva聯(lián)合健擇治療中位生存期較單藥健擇組明顯延長（6.37個月vs5.91個月，P=0.034） 目前FDA已批準(zhǔn)Tarceva聯(lián)合GEM作為晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療 Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al: Erlotinib plus gemcitabine compared to gemci

55、tabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). J Clin Oncol 23:1s, 2005 (abstr 1),存在問題和發(fā)展方向,有效率低，生存期短新藥的隨機(jī)對照多中心臨床