抗腫瘤藥物的設(shè)計、合成及活性研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴(yán)重危害人們的健康，據(jù)WHO統(tǒng)計，在全世界50多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者達(dá)690萬人，且數(shù)字還在逐年增加。因此，各國長期以來一直對腫瘤研究和抗腫瘤藥物予以高度重視，在抗腫瘤藥物的研究上，目前己取得了重大進(jìn)展。 本文以開發(fā)具有藥用價值的化合物為目的，通過選擇不同的中心金屬和有機(jī)配體合成了未見文獻(xiàn)報道的化合物。通過元素分析、IR光譜、NMR、EPR譜和單晶X-射線衍射對配合物進(jìn)行了表征。深入研究了這些化合物的抗腫瘤活性

2、，并首次應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)方法研究了其抗腫瘤機(jī)制，主要結(jié)果如下： 1.合成并表征了釩多酸Na<,4>Co(H<,2>O)<,6>V<,10>O<,28>·18H<,2>O(簡寫為CoV<,10>)，用單晶X-射線衍射測定了其晶體結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)與已報導(dǎo)的[V<,10>O<,28>]<'6->類似，但在其抗衡離子中加入了Co<'2+>，希望能使其生物活性有所提高。CoV<,10>對人肝腫瘤細(xì)胞(SMMC-7721)和卵巢腫瘤細(xì)胞(SK-O

3、V-3)具有較高的抑制作用，實驗條件下高于對照物5-Fu；CoV<,10>還能引起細(xì)胞周期的改變和細(xì)胞凋亡。CoV<,10>的LD<,50>是60.93 mg·kg<'-1>，屬于中等毒性藥物。研究了CoV<,10>與λ-DNA的相互作用，紫外光譜、循環(huán)伏安及黏度研究均表明CoV<,10>與λ-DNA之間有一定的相互作用。 2.合成并表征了環(huán)戊二烯酮氧釩配合物(簡寫為CPD-VO)，經(jīng)元素分析、IR光譜和<'51>V NMR確定

4、了其組成和結(jié)構(gòu)。在紅外光譜中均可見V=O及相應(yīng)基團(tuán)的特征吸收峰。EPR譜證明了V在配合物中的價態(tài)。配合物對SMMC-7721和SK-OV-3也具有較高的抑制作用，實驗條件下高于對照物5-Fu；同樣也能引起細(xì)胞周期的改變和細(xì)胞凋亡。配合物的LD<,50>是179.92 mg·kg<'-1>，屬于中等毒性藥物。此外還研究了配合物與λ-DNA的相互作用，紫外光譜、循環(huán)伏安及黏度研究均表明配合物與λ-DNA之間有一定的相互作用。 3.合

5、成并表征了二個β-二酮配合物，Mo(acac)<,2>和Co(acac)<,2>，用單晶X-射線衍射測定了其晶體結(jié)構(gòu)，由于前者晶體中兩個acac螯合環(huán)扭曲，而后者兩個acac螯合環(huán)位于同一個平面，致使二者的結(jié)構(gòu)不一樣。進(jìn)一步研究了二者對SMMC-7721和SK-OV-3的體外抑瘤效應(yīng)，兩種物質(zhì)均表現(xiàn)了一定的體外抗腫瘤活性，且Co(acac)<,2>的活性高于Mo(acac)<,2>。研究二者與λ-DNA的作用時發(fā)現(xiàn)僅有Co(acac)2