四甲基吡嗪酯類衍生物的合成以及抑制Aβ聚集的研究.pdf

1、AD，即阿爾茨海默癥，是由Alois Alzheimer在1907年首次報(bào)道。是導(dǎo)致老年癡呆的常見因素。關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制，目前主要以Aβ聚集理論為中心，聚集沉積的Aβ可激活某些細(xì)胞導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)興奮性氨基酸毒性，誘導(dǎo)NO的釋放發(fā)生細(xì)胞毒性，產(chǎn)生自由基，打破鈣平衡，引起神經(jīng)毒性，膽堿能受體傳遞障礙，這些都可引起AD的認(rèn)知障礙和日常生活能力下降等。
　　四甲基吡嗪對(duì)AD也有一定的療效，且能順利通過BBB，但由于四甲基吡嗪在體內(nèi)易

2、被氧化而消除過快。本文通過對(duì)四甲基吡嗪衍生物和多酚及類似物的結(jié)合，探討其合成條件，旨在提高產(chǎn)率合成目標(biāo)產(chǎn)物，期望通過結(jié)構(gòu)改造能合成出具有合適腦靶向性的化合物，并能加強(qiáng)抑制Aβ聚集，為進(jìn)一步的構(gòu)效關(guān)系提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　前言部分概述Aβ致病機(jī)制和目前治療策略，同時(shí)對(duì)血腦屏障以及多酚和四甲基吡嗪對(duì)Aβ作用的生理活性做簡(jiǎn)短的概括，最后提出本文設(shè)計(jì)依據(jù)和目的意義。
　　第二章先概括2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的設(shè)計(jì)思想以及所采

3、用的合成路線。相對(duì)于四甲基吡嗪，2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的毒性較弱，引入酯鍵有利于進(jìn)入腦區(qū)水解以發(fā)揮抗AD作用，同時(shí)保護(hù)了四甲基吡嗪的醇羥基部分，避免其在腦部氧化而增加潛在毒性。我們將四甲基吡嗪在雙氧水和醋酸的作用下，生成四甲基吡嗪的單氮氧化物，再通過醋酸酐的作用，發(fā)生重排反應(yīng)，形成乙酰化產(chǎn)物，最后被20％氫氧化鈉水解而成目標(biāo)產(chǎn)物。
　　第三章探討了四甲基吡嗪酯類衍生物的設(shè)計(jì)思想并設(shè)計(jì)了合成路線，(1)醇和酸在EDC，D

4、MAP的催化作用下直接結(jié)合成酯。(2)分別處理醇或酸，在相應(yīng)條件下與對(duì)應(yīng)的酸和醇反應(yīng)。同時(shí)對(duì)于酯化反應(yīng)的催化劑的選擇，投料順序的選擇等進(jìn)行概括。
　　第四章選取四甲基吡嗪酯類衍生物C、D、E和F，計(jì)算出相關(guān)數(shù)據(jù)，并測(cè)出C、D、E和F對(duì)Aβ1-42聚集的影響。本章運(yùn)用Th-T法37℃孵育C、D、E和F和Aβ1-42并考察其影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)四甲基吡嗪酯類衍生物C、D、E和F均表現(xiàn)出良好的抑制Aβ聚集活性，其IC50:14.0-16.0μ