哌拉西林他唑巴坦在腎臟內(nèi)科患者中的群體藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)研究.pdf

1、目的：腎臟內(nèi)科患者由于腎功能水平受到了不同程度的損害，因此抗菌藥物的給藥方案需要根據(jù)藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)特性進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)。本研究通過定量分析不同腎功能水平患者中哌拉西林和他唑巴坦的血藥濃度，并運(yùn)用非線性混合效應(yīng)模型程序建立哌拉西林他唑巴坦的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，探討導(dǎo)致哌拉西林他唑巴坦血藥濃度差異的固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)因素，同時(shí)，結(jié)合蒙特卡羅模擬和群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，比較不同給藥方案對(duì)不同MIC值的藥效學(xué)靶值的達(dá)標(biāo)概率，旨在為臨床優(yōu)選出更為安全

2、有效的個(gè)體化抗感染治療方案。
　　方法：哌拉西林和他唑巴坦血漿藥物濃度的測定:采用高效液相色譜法(HPLC)測定，色譜條件:迪馬Diamonsil C18色譜柱(250mm×4.6mm，5μm)，哌拉西林的流動(dòng)相為0.01 mol·L-1磷酸二氫鈉水溶液(pH6.5)∶乙腈(75∶25，v/v)，他唑巴坦的流動(dòng)相為0.01 mol·L-1磷酸二氫鈉水溶液(pH6.5)∶乙腈(90∶10，v/v)，流速為1.0 ml·min-1，柱

3、溫30℃，紫外檢測波長為220 nm，進(jìn)樣量為20μL。考察檢測方法的專屬性、線性關(guān)系、精密度、方法回收率、提取回收率及穩(wěn)定性。腎臟內(nèi)科患者哌拉西林他唑巴坦群體藥代動(dòng)力學(xué)(Population pharmaco-kinetic，PPK)模型的建立:本研究中符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者均簽署知情同意書。根據(jù)患者的疾病嚴(yán)重程度、細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果及腎功能狀態(tài)等采用不同的給藥方案，予哌拉西林他唑巴坦靜脈滴注連續(xù)3天達(dá)穩(wěn)態(tài)后，分別于給藥前、給藥后0.5 h以

4、及給藥后1～6 h內(nèi)采集靜脈血于肝素抗凝管，群體采血點(diǎn)盡量涵蓋藥-時(shí)曲線，每個(gè)患者采血點(diǎn)數(shù)至少為2個(gè)。利用已經(jīng)建立的HPLC方法測定哌拉西林和他唑巴坦的血藥濃度，并運(yùn)用非線性混合效應(yīng)模型程序（Nonlinear Mixed Effect Model，NONMEM)，通過基本結(jié)構(gòu)模型、統(tǒng)計(jì)學(xué)模型、協(xié)變量篩選及模型驗(yàn)證四個(gè)步驟，獲得哌拉西林他唑巴坦在腎內(nèi)科感染性疾病患者中的PPK模型及參數(shù)。病原菌耐藥性監(jiān)測及基于蒙特卡洛模擬的治療方案優(yōu)化:

5、收集2011年1月至2013年12月腎臟內(nèi)科住院患者所有送檢標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)和分析，采用WHONET5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。應(yīng)用Crystal Ball7.2.2軟件進(jìn)行蒙特卡羅模擬，計(jì)算不同給藥方案下達(dá)到藥效學(xué)目標(biāo)的達(dá)標(biāo)概率(probability of target attainment，PTA)。哌拉西林他唑巴坦的藥效學(xué)目標(biāo)為％fT＞MIC≥50％，達(dá)到90％PTA的給藥方案被認(rèn)為是最佳的給藥方案。模

6、擬的哌拉西林他唑巴坦給藥方案為30min傳統(tǒng)輸注給藥方案(TIT)及3h延長輸注給藥方案(PIT)，具體為2.25g q8h、2.25g q6h、3.375g q12h、3.375g q8h、4.5g q12h、4.5g q8h。
　　結(jié)果：在本研究的色譜條件下，哌拉西林和他唑巴坦的出峰時(shí)間分別為4.2 min、3.7min左右，血樣中其他雜質(zhì)對(duì)哌拉西林、他唑巴坦的測定均無干擾。哌拉西林在6.25～400 mg·L-1，他唑巴坦在

7、1～100 mg·L-1的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。哌拉西林不同濃度血漿質(zhì)控樣品日內(nèi)RSD≤6.35％，日間RSD≤8.06％;他唑巴坦不同濃度血漿質(zhì)控樣品日內(nèi)RSD≤5.72％，日間RSD≤4.44％;哌拉西林和他唑巴坦三個(gè)濃度水平的回收率均在92.83～102.93％以內(nèi)。血漿的預(yù)處理過程對(duì)哌拉西林和他唑巴坦的提取回收率分別為84.29±4.59％、85.66±2.80％。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，哌拉西林和他唑巴坦血樣的凍融穩(wěn)定性良好，室

8、溫條件下可穩(wěn)定保存6h，-27℃低溫條件下可穩(wěn)定保存4周，且提取好的樣品須在4h內(nèi)測定完畢。哌拉西林和他唑巴坦的藥代動(dòng)力學(xué)特性符合一室模型。采用逐步法考察各協(xié)變量對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，結(jié)果表明肌酐清除率是影響藥物體內(nèi)消除的主要因素，PPK最終回歸模型分別為:哌拉西林:CL=9.26+4.54(CLCR/68.7)(L·h-1)、V=12.30+9.54(WT/61.1)(L);他唑巴坦: CL=5.84+3.52(CLCR/68.7)(L

9、·h-1)、V=7.97+8.05(WT/61.1)(L)。群體典型值及個(gè)體間差異(BSV)分別為:哌拉西林:CL=13.80 L·h-1，BSV=10.7％; V=21.84 L，BSV=7.6％;他唑巴坦:CL=9.36 L·h-1，BSV=8.9％; V=16.02L，BSV=5.2％。1000次Bootstrap模型驗(yàn)證結(jié)果及擬合優(yōu)度圖表明模型穩(wěn)定且具有一定代表性。2011年～2013年腎臟內(nèi)科共分離出1230株致病菌，革蘭氏陰

10、性菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌為主，檢出率分別為46.50％、7.07％、4.15％，對(duì)阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯類保持低耐藥水平。其中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的三年平均耐藥率分別為3.84％、11.24％、11.76％。蒙特卡羅模擬結(jié)果顯示，所有PIT方案的PTAs均明顯優(yōu)于TIT方案。對(duì)于大腸埃希菌引起的感染，2.25g q8h PIT、2.25g q6h TIT/PIT、3.

11、375g q8h TIT/PIT、4.5g q12h PIT、4.5g q8h TIT/PIT這8種給藥方案的PTA都能達(dá)到90％以上;對(duì)于肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的感染，2.25g q8h PIT、2.25g q6h TIT/PIT、3.375g q8h PIT、4.5g q8h PIT5種方案的PTA達(dá)標(biāo);當(dāng)致病菌為銅綠假單胞菌時(shí)，僅PIT中的2.25g q6h、3.375g q8h和4.5g q8h可產(chǎn)生理想的殺菌效果。
　　結(jié)論：

12、⑴建立了檢測哌拉西林他唑巴坦血藥濃度的HPLC法，操作簡便，靈敏度高，快速可靠，可用于生物樣品中以上兩種藥物濃度的快速檢測。⑵采用NONMEM法初步建立了腎臟內(nèi)科感染性疾病患者中的哌拉西林他唑巴坦群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，結(jié)果表明肌酐清除率(CLcr)和體重是哌拉西林和他唑巴坦藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的主要影響因素，為臨床制定個(gè)體化的抗感染治療方案提供了科學(xué)可靠的藥動(dòng)學(xué)依據(jù)。⑶應(yīng)用蒙特卡羅模擬對(duì)不同給藥方案進(jìn)行了藥效學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明增加哌拉西林他唑巴坦的給