哌拉西林-他唑巴坦在老年重癥肺炎病人不同用藥方式的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)研究.pdf

1、目的：抗生素分為時(shí)問依賴性和濃度依賴性兩大類，哌拉西林/他唑巴坦屬時(shí)間依賴性抗生素。評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)抗生素療效的主要藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)有T(時(shí)間)＞MIC(最低抑菌濃度)、AUC(藥物濃度—時(shí)問曲線下面積)/MIC、Cmax(藥物峰濃度)/MIC、PAE(抗生素后效應(yīng))。對(duì)于時(shí)間依賴性抗生素主要參數(shù)為T＞MIC、AUC/MIC，為使T＞MIC達(dá)到最大，可采用延長(zhǎng)靜脈輸注時(shí)間甚至采用持續(xù)靜脈輸注的方法。醫(yī)院內(nèi)獲得性肺感染是醫(yī)院感染發(fā)生率最高，多

2、重耐藥菌最多的醫(yī)院內(nèi)感染，尤其是ICU病人院內(nèi)獲得性肺感染發(fā)生率比普通病房高，病情危重，若初始治療不當(dāng)，則病死率很高。本研究通過比較3h持續(xù)靜脈輸注與30min靜脈輸注哌拉西林/他唑巴坦對(duì)ICU內(nèi)常見細(xì)菌如銅綠假單胞菌、肺炎克雷白桿菌等革蘭氏陰性菌的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)，并比較兩組的臨床療效、細(xì)菌清除率、病情評(píng)估的差異，探討哌拉西林/他唑巴坦不同靜脈輸注持續(xù)時(shí)間對(duì)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)的影響，以及藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)在臨床工作中科學(xué)合理應(yīng)用抗生

3、素的重要指導(dǎo)作用。 方法：將入選的16例重癥肺炎病人隨機(jī)分為兩組：30min靜脈輸注組與3h靜脈輸注組。兩組病人的年齡、體重、無差異，肝腎功能正常。哌拉西林/他唑巴坦4.5g(哌拉西林4g、他唑巴坦0.5g)溶于50ml生理鹽水中，30min靜脈輸注組哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q8h，于30min滴完；3h靜脈輸注組靜脈注射哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q8h，于3h滴完。兩組病人均在右側(cè)頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈置中心靜脈導(dǎo)管，由此

4、采用微量注射泵勻速控制藥物輸注速度。于左側(cè)肘靜脈處埋置靜脈留置針供取血樣本，30min靜脈輸注組分別于注射開始時(shí)0min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h采肘靜脈血，3h靜脈輸注組分別于注射開始時(shí)0min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h采肘靜脈血，先取血5ml丟棄不用，再取血4ml置于肝素抗凝管中。以4000r/min離心

5、10min，分離血漿，置-20℃冰箱保存直至分析。用反相高效液相色譜法(HPLC)對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的血藥濃度進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定前先進(jìn)行樣品預(yù)處理，用外標(biāo)法以峰面積對(duì)藥物濃度做標(biāo)準(zhǔn)曲線，將樣品峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程求得樣品濃度。繪制藥物的濃度—時(shí)間曲線圖，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)。對(duì)銅綠假單胞菌、肺炎克雷白桿菌、不動(dòng)桿菌的MIC進(jìn)行分析。用藥前與用藥后第3天、第7天進(jìn)行急性生理和慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ)。用藥前及用藥后第7天進(jìn)行臨床肺

6、部感染評(píng)分(CPIS)。用藥前后行痰培養(yǎng)進(jìn)行細(xì)菌學(xué)分析。于開始治療后10～14天進(jìn)行臨床療效判斷。 結(jié)果：兩組病人的年齡分別為80.4±6.3歲、79.1±4.6歲(p＞0.05)，性別和體重?zé)o差異，根據(jù)血肌酐值評(píng)估血清肌酐清除率均在40ml/min以上。均對(duì)哌拉西林/他唑巴坦耐受，無過敏反應(yīng)及不良反應(yīng)。 在接受治療前兩組病人的APACHEⅡ評(píng)分分別是34.4±6.7、35.2±7.4(p＞0.05)，說明兩組的病人的病

7、情程度一致CPIS分別為8.35±0.8、8.85±1.4；在治療期問兩組病人的APACHEⅡ評(píng)分值逐漸下降，第3天時(shí)兩組評(píng)分分別為30min靜脈輸注組32.6±3.7分、3h靜脈輸注組30.1±5.2分，無明顯差異(p＞0.25)；第7天時(shí)評(píng)分分別為30min靜脈輸注組29.4±6.2分、3h靜脈輸注組23.6±4.8分，3h靜脈輸注組的分值明顯低于30min靜脈輸注組(p＜0.01)。CPIS評(píng)分亦顯示類似變化趨勢(shì)。 哌拉西

8、林藥效學(xué)參數(shù)：1T＞MIC：當(dāng)T＞1×MIC、T＞2×MIC、T＞4×MIC、T＞8×MIC時(shí)，3h靜脈輸注組分別為87.50±12.14％、59.76±7.83％、48.75±5.96％、29.84±4.40％；30min靜脈輸注組分別為71.43±10.20％、43.75±6.20％、31.25±4.27％、25.15±4.23％，兩組相比具有顯著性差異(p＜0.005)。在1×MIC時(shí)兩組的T＞MIC均達(dá)到了60％以上。在4×MI

9、C時(shí)3h靜脈輸注組的T＞MIC接近50％，而30min靜脈輸注組T＞MIC剛達(dá)到30％，說明3h靜脈輸注組的T＞MIC明顯高于30min靜脈輸注組。2AUC0-8/MIC、Cmax/MIC分別為46.69±7.28和32.01±5.34、40.38±7.03和8.41±0.41；30min靜脈輸注組明顯高于3h靜脈輸注組(p＜0.005)。3T1/2(h)：兩組的半衰期分別為0.75±0.35、0.70±0.63(p＞0.05)，無統(tǒng)計(jì)

10、學(xué)差異。 他唑巴坦藥效學(xué)參數(shù)：1T＞MIC：當(dāng)T＞1×MIC、T＞2×MIC、T＞4×MIC時(shí)，3h靜脈輸注組分別為71.25±9.72％、53.73±9.43％、53.73±9.43％；30min靜脈輸注組分別為61.25±8.43％、37.67±5.29％、25.25±4.12％(p＜0.005)。在4×MIC時(shí)3h靜脈輸注組的T＞MIC高達(dá)50％以上，說明3h靜脈輸注組的T＞MIC明顯高于30min靜脈輸注組。2AUC0-

11、8/MIC、Cmax/MIC分別為21.07±3.42和22.66±3.52(p＞0.1)、7.60±0.41和2.56±0.33(p＜0.005)。3T1/2(h)：兩組的半衰期分別為0.94±0.16、0.97±0.32(p＞0.05)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。30min靜脈輸注組的Cmax/MIC明顯高于3h靜脈輸注組。 兩組臨床療效的比較，3h靜脈輸注組的有效率為87.5％，30min靜脈輸注組的有效率為75.0％(p＜0.05)

12、。兩組細(xì)菌清除率的比較亦是3h靜脈輸注組顯著優(yōu)于30min靜脈輸注組(p＜0.05)。 結(jié)論：1哌拉西林3h靜脈輸注組與30min靜脈輸注組相比，在T＞1×MIC、T＞2×MIC、T＞4×MIC甚至T＞8×MIC時(shí)前者明顯高于后者。而AUC0-8/MIC與Cmax/MIC則是前者明顯低于后者。兩組的半衰期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。哌拉西林屬時(shí)問依賴性抗生素，T＞MIC是評(píng)價(jià)此類藥物最好的藥效學(xué)參數(shù)，T＞MIC與臨床療效密切相關(guān)，而與AUC0

13、_8/MIC、Cmax/MIC無關(guān)。2他唑巴坦3h靜脈輸注組與30min靜脈輸注組相比，在T＞1×MIC、T＞2×MIC、T＞4×MIC時(shí)前者明顯高于后者。兩組的半衰期、AUC0-8/MIC相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Cmax/MIC則是前者明顯低于后者。3為使T＞MIC足夠大，尤其對(duì)MIC較高的細(xì)菌，可采用延長(zhǎng)持續(xù)用藥的時(shí)間，甚至可24小時(shí)持續(xù)靜脈輸注。4哌拉西林/他唑巴坦(8：1)復(fù)合制劑中哌拉西林與他唑巴坦的藥代動(dòng)力學(xué)相似，二者達(dá)峰值時(shí)問