右美托咪定在老年脊髓麻醉患者中的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)研究.pdf

1、一、目的:
　　(1)研究脊髓麻醉時(shí)右美托咪定在老年人與青年人中的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)差異;
　　(2)初步建立右美托咪定在行脊髓麻醉的成年患者中的群體藥動(dòng)學(xué)模型，并評價(jià)影響群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的因素。
　　二、方法:
　　按入/排標(biāo)準(zhǔn)篩選行脊髓麻醉的老年患者15例，青年患者19例，給予負(fù)荷劑量0.5μg·kg-110min，維持劑量0.5μg·kg-1·h-150 min的右美托咪定，采集給藥前(0h)及給藥開始后10mi

2、n、20min、30min、45min、1h（給藥結(jié)束時(shí)）、給藥結(jié)束后10min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、8h、10h系列時(shí)間點(diǎn)血樣，收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，并記錄生命體征和不良事件。HPLC-MS/MS法測定右美托咪定血藥濃度，WinNonlin6.1藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，數(shù)據(jù)從兩方面分析:(1)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析:從藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)兩個(gè)方面比較右美托咪定在老年人與青年人中的

3、差異，并分析藥動(dòng)-藥效相關(guān)性;(2)采用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)擬合群體藥動(dòng)學(xué)模型，并評價(jià)各因素對右美托咪定藥動(dòng)學(xué)的影響。
　　三、結(jié)果:
　　(1)右美托咪定在老年人與青年人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)比較:
　　藥動(dòng)學(xué)結(jié)果:
　　按給藥方案靜脈泵注右美托咪定1h后，其在老年組中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為:t1/2為2.19±0.60h;Tmax為20.53±22.30min; Cmax為775.79±377.44ng·

4、L-1; AUC(0→t)為991.87±221.22ng·h·L-1; AUC(0→∞)為1037.24±217.77ng·h·L-1; CL為46.30±10.67L·h-1;V為140.74±28.94L。
　　青年組右美托咪定的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為:t1/2為2.20±0.48h;Tmax為19.47±18.09min; Cmax為701.03±397.14ng·L-1; AUC(0→t)為1189.10±443.03ng·h·L

5、-1; AUC(0→∞)為1270.60±422.89 ng·h·L-1; CL為53.89±15.82L·h-1;V為169.02±52.16L。
　　右美托咪定在老年人體內(nèi)的清除率中呈下降趨勢，但主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在老年人與青年人中差異無顯著性;老年人中，除Tmax和Cmax的性別間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余參數(shù)的性別間差異均無顯著性;青年人中所有參數(shù)的性別間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　藥效學(xué)結(jié)果:
　　靜脈泵注右美托咪定

6、后，BISAUC0～t、BISmin在老年人和青年人中較接近，而Tmin-BIS在給藥后1h、2h、3h內(nèi)，青年人比老年人分別高出28％、15％、15％，但BISAUC0～t、BISmin、Tmin-BIS在兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　SBP、DBP、HR、SpO2觀測值均隨時(shí)間而顯著變化;SBP組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DBP和HR的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;SpO2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　SBP、DBP、HR、Sp

7、O2差值均隨時(shí)間而顯著變化;△SBP、△DBP和△HR的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而△SpO2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;老年人和青年人的SBP、DBP、HR、SpO2觀測值下降的最大程度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　19例青年人共發(fā)生14次不良事件，均與藥物相關(guān);15例老年人共發(fā)生26次與藥物相關(guān)的不良事件，比青年人高出46％;同時(shí)老年組術(shù)中干預(yù)的受試者占68.75％(11/16)，而青年組中有干預(yù)的受試者只占36.84％(7/19)，老

8、年組高出了46％，但差異不顯著(P=0.06);兩組在干預(yù)之前的SBP、DBP、HR的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而SpO2的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SBP開始下降的時(shí)間的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　藥動(dòng)-藥效相關(guān)性結(jié)果:
　　藥效學(xué)指標(biāo)BIS、SBP、DBP、HR、SpO2與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、AUC(0→t)、AUC(0→∞)的相關(guān)性均不顯著。
　　(2)右美托咪定在脊髓麻醉患者中的群體藥動(dòng)學(xué)研究:
　　采用NON

9、MEM法建立右美托咪定PPK模型，其人體藥動(dòng)學(xué)過程符合三室模型，主要參數(shù)的群體典型值分別為:CL=0.83L·min-1, V1=28.40L,Q2=2.11L·min-1, V2=47.10L,Q3=0.43L·min-1,V3=45.00L。
　　模型引入體重可部分解釋CL和Q3的個(gè)體差異，引入性別和總膽固醇后，可部分解釋Q2和V2的個(gè)體間差異，且CL和Q2的個(gè)體差異分別下降了2.3％和16.8％，女性患者的Q2是男性患者的0

10、.51倍。
　　四、結(jié)論:
　　(1)脊髓麻醉時(shí)，靜脈泵注負(fù)荷劑量0.5μg·kg-110min，維持劑量0.5μg·kg-1·h-150min的右美托咪定后，老年人體內(nèi)的清除率呈下降趨勢，臨床效應(yīng)顯著，不良反應(yīng)較大，建議老年患者使用右美托咪定麻醉時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少負(fù)荷劑量。
　　(2)本研究建立的右美托咪定群體藥動(dòng)學(xué)模型顯示，體重可部分解釋CL和Q3的個(gè)體間差異，性別和總膽固醇可部分解釋Q2和V2的個(gè)體間差異，女性患者的Q