神經源性體位性低血壓診斷與治療新模式的初步研究.pdf

1、神經源性體位性低血壓(Neurogenic orthost atjc hypotension，NOH)是體位性低血壓(Orthostatic hypotension，OH)的一個最主要原因，在排除了內分泌代謝疾病、心血管系統(tǒng)疾病、慢性消耗性疾病、血容量不足、醫(yī)源性等繼發(fā)性因素所導致的OH，基本可以明確NOH的診斷，在OH患者中NOH占有很大比例，其他因素繼發(fā)性OH例數較少、而且復雜多變。該課題瞄準的是相對占多數，病情相對固定的NOH。在

2、臨床上，NOH的診斷具有重要意義:NOH可能是腦血管低灌注、多種系統(tǒng)性癥狀的基礎;NOH可能是跌倒的風險因子;NOH可能是體弱的標志，也是死亡的預測因子;NOH的分類診斷有助于指導治療。目前OH的診斷標準通常采用美國自主神經科學學會和美國神經病學會1996年制定的診斷標準:從臥位轉為立位3分鐘以內，收縮壓下降≥20mmHg或/和舒張壓下降≥10mmHg，伴或不伴各種低灌注癥狀的臨床綜合征。在過去的十幾年里，這個診斷標準一直在廣泛應用。這

3、個診斷標準依賴于血壓測量，重點是對患者進行篩選和把握測量的時機，可重復性差。一直有修訂OH診斷標準的呼吁存在，存在眾多證據說明現(xiàn)有的診斷標準有修訂的空間，主要從以下幾個方面修訂:血壓下降達到OH的幅度，達到OH閾值的時長，建立OH診斷需要測量的次數。更進一步的問題來源于診斷標準的應用方面。一個直立性試驗的標準是否可以應用于不同的患者人群或者可以針對患者的不同臨床環(huán)境？針對多變的臨床狀況、發(fā)病原因和OH的合并癥，是不是可以有不同的OH閾值

4、與之相關？哪一個試驗對OH的患病率和死亡率有最好的預測效力？是否能夠找到一個客觀的實驗室指標來代替血壓這個變化較大的指標？國內關于NOH大規(guī)模的流行病學調查研究較少，為此該研究分年齡階層對健康人群進行直立性血壓變化及動脈硬化指數普查，旨在分析不同年齡群體中OH的患病率及動脈硬化指數特征。同時，該研究還選擇了有OH相關癥狀的人群，對癥狀進行分級及評分，同時進行直立性血壓變化及動脈硬化指數檢查，用以分析癥狀與體位性血壓變化、動脈硬化指數等關

5、系，同時評判目前OH診斷標準的可重復性、相關站立時相與診斷OH的關系等。由于診斷標準有一定爭議，大多研究得出的患病率及危險因素不一致，治療方案眾多，所以，目前還沒有公認的治療指南或統(tǒng)一的治療方案。雖然部分學者認為無癥狀的OH患者無需治療，但相應的循證醫(yī)學試驗很少。該研究選擇了未出現(xiàn)癥狀的人群中，在直立性血壓測量中出現(xiàn)體位性血壓變化符合OH診斷標準的對象，針對體位性血壓變化進行非藥物治療。同時，針對出現(xiàn)癥狀的人群都進行了干預，根據體位性血

6、壓變化不同分別采用了不同的治療方案，探討不同治療方案的效果。目前蛋白芯片技術的成熟，可以讓研究者掌握NOH人群的表型指紋，對OH的診斷多了一個客觀的指標。該研究選用了凋亡相關因子抗體芯片來檢測NOH患者的凋亡相關蛋白特征，期望這部分的表型指紋可以幫助對高危人群盡早干預，預防跌倒、腦血管意外等事件的發(fā)生，還可以在選拔飛行員、航天員等特殊職業(yè)人群時提供客觀依據;下一步還可以根據表型指紋進一步探尋診斷OH的高效、便利、低廉的蛋白指標。G蛋白是

7、某些激素、神經遞質和血管活性物質的轉導信使，在信號轉導過程中起分子開關的作用，介導許多刺激血管活性和血管增生的細胞內效應，對維持血管壁以及調節(jié)血管張力起著極為重要的作用。NOH的發(fā)病與血管活性物質、衰老、高血壓、動脈硬化等密切相關，推測其可能與GNB3基因C825T多態(tài)性有一定關聯(lián)。該課題研究GNB3基因C825T多態(tài)性與NOH的相關性，對于臨床工作中OH發(fā)病機制的研究和治療方案的進一步探索具有理論和實際意義。
　　 1、方法：

8、
　　 1.1為了研究不同人群NOH患病率，對無OH相關癥狀人群和出現(xiàn)OH相關癥狀人群分組進行了研究。其中無OH癥狀組選擇了無OH相關癥狀對象574名進行調查試驗，分為三個年齡組進行研究，其中年輕組259人，中年組176人，老年組139人。另一組為出現(xiàn)OH癥狀組，選擇了出現(xiàn)OH相關癥狀對象193名進行調查試驗，也分為三個年齡組，年輕組37人，中年組66人，老年組90人。
　　 1.2結合實驗需要，設計《無癥狀人群調查隨訪

9、登記表》、《有癥狀人群調查登記表》，根據表格內容檢查并記錄一般資料;在兩個不同的檢查日分上下午共進行4次體位性血壓檢查，每次分別檢查臥位缸壓、直立后第1、3、5、10、15、20min的血壓，分別計算出直立性收縮期血壓變化(Orthostatic change insystolic blood pressure，OCs)及直立性舒張期血壓變化(Orthostatic changein diastolic blood pressure，O

10、Cd);在兩個不同的檢查日分別檢查動脈硬化指數CAVI及ABI;對于出現(xiàn)OH癥狀的人群還進行癥狀評分。
　　 1.3對于無癥狀人群符合OH診斷標準的對象，隨機分為非藥物治療組和隨訪組進行治療隨訪。將出現(xiàn)癥狀但不符合OH診斷標準的對象納入非CH組，劃分為隨訪亞組、非藥物治療亞組、安慰劑亞組進行治療隨訪。將出現(xiàn)癥狀且符合OH診斷標準的對象納入OH組，劃分為非藥物治療亞組、安慰劑亞組、藥物治療亞組進行干預治療并隨訪。治療3個月后，在隨

11、訪日分上下午共再進行2次體位性血壓檢查，每次分別檢查臥位血壓、直立后第1、3、5、10、15、20min的血壓，分別計算出OCs及OCd;隨訪日再次檢查動脈硬化指數CAVI及ABI;再次對出現(xiàn)OH癥狀的人群進行癥狀評分。
　　 1.4選擇具有典型OH癥狀及符合OH診斷標準的患者3名，相應選擇3名基線資料相近的無OH癥狀非OH對象作為對照。采集該6名對象的血清樣本，用凋亡相關因子抗體芯片進行檢測并分析。
　　 1.5選擇具

12、出現(xiàn)OH癥狀及符合OH診斷標準的患者84名，相應選擇100名基線資料相近的無OH癥狀非OH對象作為對照。采集入選對象的靜脈血樣本4-5ml并提取DNA，采用標準的PCR-RFLP技術進行基因分型，隨后進行GNB3基因C825T多態(tài)性分析。
　　 1.6調查資料經質量檢查后進行數據錄入，用SPSS19.0建立數據庫。定性資料由百分率描述，定量資料由均數及標準差描述。定性資料的比較用X2檢驗，兩組定量資料的比較用t檢驗，多組定量資料

13、比較用單因素方差分析和LSD兩兩比較方法，方差不齊時采用Welch F檢驗和Dunnett's T3兩兩比較。同一對象前后結果的定量資料的比較用配對t檢驗;重復測量數據應用重復測量數據的方差分析方法。Logistic回歸分析多個變量與體位性低血壓的關系。兩個定性資料的相關分析用PearsonX2方法。雙側檢驗，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。蛋白芯片檢測結果應用ScanAlyze軟件分析。
　　 2、結果：
　　 2.

14、1入選無OH相關癥狀的對象共574人，符合OH診斷標準有21人，占該人群3.6％。其中，年輕組5人（占年輕組1.9％），中年組6人（占中年組3.4％），老年組10人（占老年組7.2％）。用X2檢驗三組之間患病率比較，P＞O.05，組間比較無統(tǒng)計學差異。不同測量時間節(jié)點相對應的直立性血壓變化的重復測量值差異比較大;不同年齡分組之間的直立性血壓變化值差異也有統(tǒng)計學意義。直立性舒張期血壓和收縮期血壓的變化值都波動較大，未發(fā)現(xiàn)顯著規(guī)律。不同年齡

15、組間CAVI及ABI比較有顯著差異(P＜0.01)，年輕組CAVI值分別小于中年組及老年組，中年組CAVI值小于老年組。
　　 2.2入選出現(xiàn)OH相關癥狀的對象共193人，符合OH診斷標準有63人，占出現(xiàn)癥狀人群32.6％。其中，年輕組12人（占年輕組32.4％），中年組17人(占中年組25.8％)，老年組34人（占老年組37.8％）。用X2檢驗三組之間患病率比較，P＞0.05，組間比較無統(tǒng)計學差異。根據統(tǒng)計分析結果，重復測量不

16、同測量時間節(jié)點相對應的直立性血壓變化值差異相互之間比，不同年齡分組之間的直立性血壓變化值差異也沒有統(tǒng)計學意義。第一個檢查日的OCs1、OCs3、OCs5、OCs10、OCd3、OCd5、OCd10、OCd15上下午之間有統(tǒng)計學差異，第二個檢查日的OCs3、OCs10、OCd20上下午之間有統(tǒng)計學差異。上午OCs10、下午OCs5、OCs15、OCd15、OCd20兩個檢查日之間有統(tǒng)計學差異。其余的血壓變化值，兩個檢查日上下午之間，第一檢

17、查日的上下午與第二檢查日的上下午之間分別比較，差異無統(tǒng)計學意義。
　　 2.3共體檢769人，年輕組入選296人，平均年齡20.57±3.88歲;中年組入選242人，平均年齡53.08±4.15歲;老年組入選229人，平均年齡77.49±4.30歲。通過4次直立血壓檢查，符合OH診斷標準的共有84人，總人群的OH患病率為10.95％，不同年齡分組之間患病率的統(tǒng)計學比較有顯著差異，P＜0.01。與年輕組、中年組比較，老年組患病率較

18、高（19.2％比5.7％、9.5％）。符合OH診斷標準的人群中，不同年齡組的直立性血壓變化值相互之間比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。第一個檢查日，與上午比較，下午的OCs1、OCs3、OCd3均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05);第二個檢查日，與上午比較，下午的OCs3有統(tǒng)計學差異(P＜0.05);與第一個檢查日上午比較，第二個檢查日上午的血壓變化值均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);與第一個檢查日下午比較，第二個檢查日下午的OCs3有統(tǒng)計學差

19、異(P＜0.05)，而OCs1、OCd1、OCd3均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)?？傊琌H人群兩個檢查日上午的直立性血壓變化值一致性好，下午的直立性血壓變化值一致性也相對較好，但是每個檢查日上下午之間的一致性差。每個檢查時相檢出的人數不一致。計算檢出人數時，如果兩次檢查重復檢出同一個OH患者計算為1個患者人數。其中第一個檢查日共檢出58人（占總檢出人數69.05％），第二個檢查日共檢出45人（占總檢出人數53.57％），用X2檢驗，X

20、2=4.241，P＞0.05，兩個檢查日之間的檢出的頻數無統(tǒng)計學差異。兩個上午總共檢出63人（占總檢出人數75％），兩個下午總共檢出32人（占總檢出人數38.10％），X2=23.280，P＜0.01，上下午之間的檢出的頻數有顯著差異。不同年齡組間CAVI比較有顯著差異(P＜0.01)，年輕組CAVI值分別小于中年組(P＜0.05)及老年組(P＜0.01)，中年組CAVI值小于老年組(P＜0.01)。不同年齡組間ABI比較有顯著差異(P

21、＜0.05)，年輕組ABI值小于老年組(P＜0.01)，中年組ABI值小于老年組(P＜0.05)，而中年組與年輕組之間的ABI值比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　 2.4先后4次進行血壓測量，按現(xiàn)有OH標準共檢出OH患者84人，如果把OH診斷標準中的時間因素作為因變量，直立3分鐘內患病率10.95％。如果把直立時間延長到5分鐘，OH血壓占總人數15.91％;直立時間延長到10分鐘，OH血壓達標占總人數16.82％;直立時間

22、延長到15分鐘，OH達標占總人數17.86％;直立時間延長到20分鐘，OH達標占總人數19.04％。隨著站立時間延長，達到現(xiàn)有OH診斷標準的血壓變化閾值的人數逐漸增多。站立時間延長到5分鐘時，頻數增加有統(tǒng)計學意義。直立3分鐘內，達到OH診斷血壓閾值的人數，上午明顯多于下午。OH組及非OH組的不同站立時相直立性血壓變化值的波動曲線有各自的規(guī)律。
　　 2.5無癥狀OH人群共21人，治療后非藥物治療組血壓變化的改變值與隨訪組比較，統(tǒng)

23、計學差異不顯著;且治療前后CAVI及ABI無明顯差異。
　　 2.6出現(xiàn)癥狀的OH診斷陰性人群共130人，隨訪亞組43人，治療后復查2次體位性血壓變化，最少一次達到OH診斷標準有6人(14.0％);非藥物治療亞組45人，血壓測量達到OH診斷標準有5人(11.1％);安慰劑亞組42人，血壓測量達到OH診斷標準有2人(4.8％)。三組之間的OH診斷率比較，無統(tǒng)計學差異。根據重復數據的方差分析結果，隨訪亞組和安慰劑治療亞組兩組間相比，

24、OCs1的差異有顯著意義(P＜0.01)，OCd1和OCd3的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，OCs3的差異無統(tǒng)計學意義。非藥物治療亞組和其他的兩個亞組之間兩兩比較，血壓變化值無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。隨訪亞組癥狀評分改善0.42±1.05，非藥物治療亞組為1.18±1.35，安慰劑亞組為1.76±1.28，隨訪組癥狀改善最少，低于非藥物治療組和安慰劑組，而安慰劑組癥狀改善明顯好于非藥物治療組。雙變量Pearson相關分析結果提示

25、癥狀評分變化與OCd1mVariation存在相關關系外，與其余7個直立性血壓變化的改變值無相關關系(P＞0.05)。
　　 2.7合并癥狀的OH人群有63人，每個亞組均21人，非藥物治療亞組治療3月后復查2次體位性血壓變化，最少一次達到OH診斷標準有9人(42.9％);藥物治療亞組血壓測量達到OH診斷標準有4人(19.0％);安慰劑亞組血壓測量達到OH診斷標準有5人(23.8％)。三組之間的OH診斷率比較，無統(tǒng)計學差異(P＜0

26、.05)。在治療后隨訪的第三個檢查日測定的OCs、OCd的值，安慰劑治療亞組、藥物治療亞組的曲線明顯位于非藥物治療亞組的下方，OCs曲線相對穩(wěn)定，顯示藥物治療亞組改善站立時血壓變化值最為明顯，安慰劑治療亞組與非藥物治療亞組比，也能明顯改善血壓變化值;但OCd曲線波動變化較大，說明安慰劑治療亞組、藥物治療亞組與非藥物治療亞組相比，均可不同程度改善站立時血壓變化值，但是效果不穩(wěn)定。三組間的CAVI及ABI值治療前后無明顯差異。非藥物治療亞組

27、癥狀評分變化0.57±0.60，安慰劑亞組為1.57±1.40，藥物治療亞組為1.48±0.93，藥物治療亞組和安慰劑亞組癥狀評分變化增加明顯高于非藥物治療亞組(P＜0.05)，而藥物治療亞組和安慰劑亞組癥狀評分變化之間的比較無明顯差異(P＞0.05)。Pearson相關分析結果提示癥狀評分變化與直立性血壓變化的改變值大部分無相關關系。
　　 2.8本研究共納入193名合并OH癥狀的對象進行治療觀察，四種治療方法的癥狀評分改善值

28、采用LSD分析，非藥物治療、藥物治療和安慰劑治療所得出的癥狀評分改善值增加明顯高于隨訪治療（P＜0.01或P＜0.05），安慰治療所得出的癥狀評分改善值增加明顯高于非藥物治療(P＜0.05)，非藥物治療與藥物治療、安慰劑治療與藥物治療之間的比較無明顯差異(P＞0.05)。
　　 2.9通過凋亡相關因子抗體芯片檢測，發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的總計有11種目標蛋白下調，上調的有BID蛋白1種，下調的有cytoC、DR6、FasL、IGFBP

29、-3、IGFBP-4、p21、TNF-α、TNF-β、TRAILR-3、TRAILR-4共10種。
　　 2.10 NOH組與正常對照組比較，基因型頻率、等位基因頻率分布均無顯著性差異。應用重復測量數據的方差分析方法，血壓及其變化值作為變量，將GNB3基因的不同基因型作為分組因子，統(tǒng)計分析結果顯示，攜帶不同基因型的對象相互比較，臥位血壓及其直立后變化值均無顯著性差異。
　　 3、結論：
　　 3.1無相關癥狀人群

30、OH患病率低，與多個高危因素相關，直立性血壓波動無顯著規(guī)律，通過反復直立性血壓測量可提高檢出率。出現(xiàn)相關癥狀人群OH患病率高，診斷OH與多個OH高危因素無顯著相關，直立性血壓波動無顯著規(guī)律。癥狀與直立性血壓變化沒有統(tǒng)計學上的聯(lián)系。不同年齡組的OH患病率不一致，年齡增加、動脈硬化加劇與患病率增加密切相關。通過反復直立性血壓測量也可以提高OH檢出率。
　　 3.2隨著站立時間延長，達到現(xiàn)有OH診斷標準的血壓變化閾值的人數逐漸增多，如

31、果直立時間增加到5min可以顯著增加符合OH診斷標準中的血壓變化閾值人數比率。OH組及非OH組的不同站立時相直立性血壓變化值的波動曲線有各自的規(guī)律。上午測量體位性血壓與下午測量相比，檢出OH的效率高。
　　 3.3無癥狀OH人群進行非藥物治療效果不明顯。對于出現(xiàn)癥狀的非OH人群，非藥物治療不能明顯改善血壓變化值，但是可以明顯改善癥狀;安慰劑比非藥物治療改善癥狀則更明顯。對于出現(xiàn)癥狀的OH人群，安慰劑治療亞組、藥物治療亞組與非藥物

32、治療亞組相比，均可不同程度改善站立時血壓變化值，但是效果不穩(wěn)定。該研究認為有必要對出現(xiàn)OH的人群進行干預，在非藥物治療的基礎上，可給予安慰劑或藥物治療改善癥狀。
　　 3.4動脈硬化指數與年齡密切相關，且短期的治療不能改變;經過短期治療后癥狀或血壓變化值的改善與動脈硬化指數無關;非藥物治療確實可以增高體位性血壓變化的改變值，在癥狀改善方面效果不顯著，癥狀改善與體位性血壓變化值增高無關。藥物治療和安慰劑治療均能起到明顯改善癥狀和增

33、加體位性血壓變化值，說明NOH患者治療的機制不僅僅是使血液動力學等病理生理機制上的變化，而有精神及心理因素參加，與動脈硬化指數則沒有明顯關系。
　　 3.5蛋白芯片能以極小的樣本量檢測高通量的細胞因子，是篩選工NOH相關的細胞因子及蛋白的比較理想的技術方法;研究首次展現(xiàn)了NOH患者凋亡相關因子的蛋白芯片分析結果，即部分的表型指紋，為NOH的診斷提供了新的實驗室指標;NOH患者體內多個凋亡因子下調，可能與患者衰老進展密切相關，衰老