NEDD4L與高血壓、體位性低血壓的關聯(lián)研究及藥物基因組學.pdf

1、背景：上皮鈉通道通路（ENaC-NEDD4L-SGK1）在調節(jié)機體血壓方面起到重要作用，其基因變異可影響血壓的變化。NEDD4 L是該通路的關鍵調控點。基因變異rs4149601（G/A）是NEDD4L基因的隱匿性剪切位點。功能研究表明此基因變異參與NEDD4L亞單位Ⅰ（isoformⅠ）的編碼，可引起鈉離子重吸收增加。本研究假設基因變異rs4149601可能增加高血壓發(fā)病易感性、影響抗高血壓藥物氫氯噻嗪的降壓效果，并與體位性低血壓相關

2、。
　　 方法：為驗證NEDDdL基因變異rs4149601與高血壓的相關性，本研究選擇病例對照研究方法，在河南信陽地區(qū)入選高血壓病例833名（平均年齡58.3歲，男性比例31.7％），正常對照853名（平均年齡56.3歲，男性比例31.8％）。為研究NEDD4L基因變異rs4149601與體位性低血壓的相關性，對入選的高血壓人群測量臥立位血壓，共獲得793人次的臥立位血壓測量結果，其中包括體位性低血壓組186名及正常組607名

3、。為驗證NEDD4L基因變異rs4149601對抗高血壓藥物氫氯噻嗪降壓效果的影響，在信陽地區(qū)進行了社區(qū)基礎的隨機臨床試驗，共542名未治療的高血壓患者入選氫氯噻嗪的單藥降壓治療。入選患者服用氫氯噻嗪12.5㎎/日，分別于兩周及四周時進行隨訪，測量血壓并調整用藥。如果兩周后血壓達標（共311名患者）則治療方案不變，如未達標或存在嚴重藥物副作用，加量或其他降壓藥替換（共231名患者）。采集受試者5ml全血，并提取DNA，采用標準的PCR-

4、RFLP技術進行基因分型，抽取部分進行測序驗證。并進行基因型與表型的關聯(lián)研究。
　　 結果：Rs4149601 A等位基因與高血壓顯著相關（OR值：1.31；CI95％：1.11-1.55），矯正年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、血糖、血脂等危險因素后，A等位基因仍與高血壓顯著相關（OR值：1.31；CI95％：1.11-1.55）。A等位基因更傾向于是體位性低血壓的保護因素，但未達到統(tǒng)計學差異（OR：0.81，95％CI：0.

5、58-1.14，P=0.24）。在用多元logistic回歸矯正了年齡、性別及其他心血管危險因素之后A等位基因與體位性低血壓顯著相關（OR：0.68，95％CI：0.48-0.98，P=0.039）。在氫氯噻嗪治療的前兩周，攜帶A等位基因的患者比攜帶GG基因型的患者具有更顯著的降壓效果。攜帶A等位基因的患者比攜帶GG基因型的患者收縮壓多下降3㎜Hg，舒張壓多下降1.7㎜Hg，但這兩組差別未達到顯著性（收縮壓P=0.129，舒張壓P=0.

6、076）。四周后，攜帶A等位基因的患者比攜帶GG基因型的患者收縮壓多下降6.1㎜Hg（P=0.009），舒張壓多下降2.7㎜Hg（P=0.27）。線性回歸分析提示rs4149601與氫氯噻嗪對收縮壓及舒張壓的降壓均有很好的效果（P<0.05），這個相關性在矯正了治療前血壓，年齡，血糖等因素后仍然具有顯著差別，并且這些因素共同作用可以解釋個體間收縮壓對藥物反應的差異性的35.4％，以及舒張壓對藥物反應差異性的37％。
　　 結論：