多沙唑嗪及阿夫唑嗪對映體的心血管藥理作用的研究.pdf

1、目的:觀察(-)doxazosin[(-)Dox]、(+)doxazosin[(+)Dox]、(-)alfuzosin[(-)Alf]及(+)alfuzosin[(+)Alf]對功能性α1受體亞型有無選擇性阻斷作用,并進一步分析上述對映體藥物對大鼠離體左心房收縮力的影響及相關的受體機制。
　　 方法:制備小鼠離體胸主動脈、大鼠脾條及輸精管標本。對于胸主動脈標本,建立苯腎上腺素(phenylephrine,Phe)誘發(fā)收縮反應的累

2、積量效曲線,對于大鼠脾條及輸精管標本,建立去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)誘發(fā)收縮反應的累積量效曲線。觀察不同濃度(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對Phe或NA誘發(fā)離體小鼠胸主動脈、大鼠脾條及輸精管標本收縮反應的影響,計算pKB值。制備大鼠離體左心房肌標本,分別累積給予3、10、30μmol·L-1濃度的(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf,觀察藥物對大鼠心肌收縮力的影響。

3、　　 結果:
　　 1、(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對Phe誘發(fā)小鼠胸主動脈收縮反應的影響：
　　 Phe(0.0001～100μmol·L-1)誘發(fā)小鼠胸主動脈產生濃度依賴性收縮反應。在溶媒對照組中,3次Phe累積量效曲線的Emax和EC50值組間比較無顯著性差異(P＞0.05)。給予0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1的(-)Dox或(-)Alf后,隨著阻斷劑濃度增加,Phe量

4、效曲線平行右移,Emax值不變(P＞0.05),Schild plot分析結果表明(-)Dox及(-)Alf競爭性拮抗Phe收縮血管的作用。給予0.001μmol·L-1、0.01μmol·L-1的(+)Dox或0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1的(+)Alf后,隨阻斷劑濃度增加,Phe量效曲線右移,Schild plot分析結果表明(+)Dox及(+)Alf非競爭性拮抗Phe收縮血管的作用。此外(+)Dox的pKB值9.

5、268顯著大于(-)Dox的pKB值8.452(P＜0.01);(-)Alf的pKB值與(+)Alf相比,無顯著性差異(P＞0.05)。
　　 2、(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對NA誘發(fā)大鼠脾條收縮反應的影響：
　　 NA(0.01～1000μmol·L-1)誘發(fā)大鼠脾條產生濃度依賴性收縮反應。在溶媒對照組中,3次NA累積量效曲線的Emax和EC50值組間比較無顯著性差異(P＞0.05)。給予0

6、.03μmol·L-1、0.3μmol·L-1的(-)Dox后,隨著阻斷劑濃度增加,NA量效曲線平行右移,Emax值不變(P＞0.05),Schild plot分析結果表明(-)Dox競爭性拮抗NA收縮脾條的作用。給予0.003μmol·L-1、0.03μmol·L-1的(+)Dox或0.03μmol·L-1、0.3μmol·L-1的(-)Alf或(+)Alf后,隨阻斷劑濃度增加,NA量效曲線右移,Schild plot分析結果表明(+

7、)Dox、(-)Alf和(+)Alf非競爭性拮抗NA收縮脾條的作用。此外(+)Dox的pKB值8.678顯著大于(-)Dox的pKB值7.750(P＜0.01);(-)Alf的pKB值與(+)Alf相比,無顯著性差異(P＞0.05)。
　　 3、(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對NA誘發(fā)大鼠輸精管收縮反應的影響：
　　 NA(0.01～1000μmol·L-1)誘發(fā)大鼠輸精管產生濃度依賴性收縮反應。

8、在溶媒對照組中,3次NA累積量效曲線的Emax和EC50值組間比較無顯著性差異(P＞0.05)。給予0.01μmol·L-1、0.1μmol·L-1的(+)Dox或0.1μmol·L-1、1μmol·L-1的(-)Alf后,隨著阻斷劑濃度增加,NA量效曲線平行右移,Emax值不變(P＞0.05),Schild plot分析結果表明(+)Dox及(-)Alf競爭性拮抗NA收縮輸精管的作用。給予0.1μmol·L-1、1μmol·L-1的(

9、-)Dox或(+)Alf后,隨阻斷劑濃度增加,NA量效曲線右移,Schild plot分析結果表明(-)Dox和(+)Alf非競爭性拮抗NA收縮輸精管的作用。此外(+)Dox的pKB值7.748顯著大于(-)Dox的pKB值6.963(P＜0.01);(-)Alf的PKB值與(+)Alf相比,無顯著性差異(P＞0.05)。
　　 4、(-)Dox、(+)Dox、(-)Alf和(+)Alf對大鼠離體左心房收縮力的影響：
　　

10、 溶媒對照組和各給藥組左心房心肌收縮力的藥前值無顯著性差異,溶媒對大鼠離體左心房心肌收縮力無顯著影響(P＞0.05)。(-)Dox(3、10、30μmol·L-1)顯著增強大鼠離體左心房心肌收縮力,并具有濃度依賴關系;各濃度(-)Dox的增強百分率分別為(14.55±19.61)％、(47.11±36.82)％和(72.46±31.23)％(P＜0.01)。(+)Dox(3、10、30μmol·L-1)顯著降低大鼠離體左心房心肌收縮力

11、,抑制百分率分別為(-15.93±13.13)％、(-38.05±22.04)％和(-58.82±52.00)％(P＜0.01)。(-)Alf及(+)Alf(3、10、30μmol·L-1)對大鼠離體左心房心肌收縮力均無顯著影響(P＞0.05)。
　　 結論:
　　 1、多沙唑嗪和阿夫唑嗪的各對映體對功能性α1受體亞型具有選擇性作用,各對映體對α1D受體的阻斷作用最強。
　　 2、右旋多沙唑嗪對α1A、α1B和α