晚期梅毒血清學(xué)變化和血清固定的隱性梅毒認(rèn)知功能相關(guān)研究.pdf

1、本文對(duì)晚期梅毒血清學(xué)變化和血清固定的隱性梅毒認(rèn)知功能進(jìn)行了研究。本研究分為兩個(gè)部分：
　　 第一部分：晚期梅毒治療后的血清學(xué)反應(yīng)研究。
　　 目的：近20年來(lái)梅毒再度死灰復(fù)燃，全球每年有1200萬(wàn)新發(fā)梅毒病例，超過(guò)90％的患者在發(fā)展中國(guó)家。梅毒患者確診后按正規(guī)驅(qū)梅治療，大部分能達(dá)到臨床治愈和血清學(xué)治愈的效果。然而由于抗生素的廣泛使用和耐藥性的挑戰(zhàn)，神經(jīng)梅毒日益增多。治療反應(yīng)有相當(dāng)大的差異。早期梅毒給予規(guī)范性治療后，血清學(xué)

2、有效反應(yīng)約75％-100％。也有報(bào)道經(jīng)治療有效的早期梅毒仍然有部分患者進(jìn)展為神經(jīng)梅毒，普遍認(rèn)為神經(jīng)梅毒的治療有效性不如早期梅毒。但是晚期梅毒的血清學(xué)相關(guān)報(bào)道極少。本課題對(duì)晚期梅毒患者進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究，觀察梅毒患者的血清學(xué)和腦脊液梅毒抗體滴度特征;比較梅毒治療前后的改變情況;分析遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。旨在為晚期梅毒的治療和隨訪提供參考依據(jù);也給及早根治早期梅毒提供依據(jù)。
　　 方法：⑴資料來(lái)自于2006年1月-2012年1月期間

3、連續(xù)性在廣州市腦科醫(yī)院住院或門診診治的梅毒患者。⑵所有患者診斷明確后根據(jù)美國(guó)CDC推薦的梅毒治療方案進(jìn)行規(guī)范驅(qū)梅治療。⑶隨訪治療后定期復(fù)查TPPA和RPR試驗(yàn)滴度，分別于治療前和治療后2周或1個(gè)月、6個(gè)月和1年。1年以后每半年或一年復(fù)查一次。定期復(fù)查腰穿，測(cè)腦脊液(CSF)白細(xì)胞數(shù)、蛋白含量以及RPR滴度。在治療前和治療后1年時(shí)分別完成MMSE檢測(cè)。⑷統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(

4、(x)±s)或中位數(shù)（四分位間距）[M(IQR)]表示;定性資料采用例數(shù)(n)和百分率(％)表示。兩組之間的比較采用t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸方程分析影響1年時(shí)結(jié)局的因素;有效時(shí)間的生存分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析;P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：①共納入172例梅毒患者，男性127例，占73.8％。平均年齡(50.29±9.21)歲。所有患者隨訪中位天數(shù)是666.50天。其中有癥狀

5、的神經(jīng)梅毒138例(80.23％)，89.9％是男性;無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒10例(5.82％)，80％是女性;隱性梅毒24例(13.95％)，幾乎是女性(95.8％)。②所有患者治療前血清RPR中位滴度數(shù)1∶8(IQR1∶4-1∶32)。神經(jīng)梅毒（有癥狀和無(wú)癥狀）的血清RPR滴度為1∶8，而隱性梅毒為1∶4。神經(jīng)梅毒（包括有癥狀和無(wú)癥狀）的CSF-TPHA均(+)，RPR中位滴度數(shù)1∶2(IQR0-1∶4)。36.8％的神經(jīng)梅毒CSF-RPR

6、反應(yīng)呈陰性。③治療后1個(gè)月內(nèi)有32.0％血清RPR滴度升高，以升高2倍為主。只有6.25％腦脊液RPR滴度升高，6.25％在治療后1月內(nèi)轉(zhuǎn)陰，70.3％滴度不變。④1年時(shí)95例(55.2％)治療有效/治愈;3例(1.7％)失敗;74例(43.0％)血清固定。神經(jīng)梅毒（有癥狀和無(wú)癥狀的）患者中，52.7％治療有效，45.3％血清固定。1年時(shí)只有21例血清RPR轉(zhuǎn)為陰性，轉(zhuǎn)陰率12.2％。當(dāng)繼續(xù)隨訪至2年，血清RPR轉(zhuǎn)陰率增加到16.1％。

7、⑤64例神經(jīng)梅毒患者在1年時(shí)復(fù)查了腰穿。有18例(28.1％)腦脊液蛋白未正?；?1年后復(fù)查腦脊液RPR滴度有58例(90.6％)均呈陰性。⑥138例有癥狀的神經(jīng)梅毒中，1年時(shí)有63例(45.7％)血清學(xué)固定，72例(52.2％)血清學(xué)有效。兩組之間治療前MMSE評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.429，P=0.669)。經(jīng)過(guò)治療后1年兩組患者M(jìn)MSE均有一定程度改善(P＜0.001);但血清固定組改善程度更小，治療1年時(shí)分值明顯低于血清學(xué)有效

8、組（t=2.947，P=0.004）。⑦多因素Logistic逐步回歸分析結(jié)果顯示:獨(dú)立影響1年時(shí)血清學(xué)有效/治愈的有首次腦脊液蛋白含量(OR=0.241，95％CI0.122-0.475，P＜0.001)和1月內(nèi)血清滴度是否升高(OR=0.397，95％CI0.195-0.808，P=0.011)。首次CSF蛋白增高和1月內(nèi)血清RPR滴度升高者，1年時(shí)血清學(xué)有效反應(yīng)的可能性就越小。⑧治療有效患者的中位天數(shù)212.0天(IQR150.5

9、-388.0)天。獨(dú)立影響血清學(xué)有效反應(yīng)時(shí)間的因素是首次血清RPR滴度、首次CSF蛋白含量和年齡。首次血清RPR滴度每增加1倍，發(fā)生有效血清學(xué)反應(yīng)的機(jī)會(huì)是1.193倍（RR=1.193，95％CI1.061-1.341，P=0.003），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也就是首次滴度越高者，滴度下降越快，越快達(dá)到有效反應(yīng)。首次腦脊液蛋白含量超過(guò)0.45g/L的患者達(dá)到血清學(xué)有效反應(yīng)的中位天數(shù)大于低于0.45g/L者，差異達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.513，9

10、5％CI0.343-0.770，P=0.001）。年齡每增加1個(gè)階段，發(fā)生有效血清學(xué)反應(yīng)的機(jī)會(huì)是0.721倍（RR=0.721，95％CI0.544-0.956，P=0.023），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡越大，血RPR滴度下降越慢，越晚達(dá)到有效。
　　 結(jié)論：⑴神經(jīng)梅毒患者年齡主要集中在36-59歲之間，平均在50歲左右，神經(jīng)梅毒大多為男性患者;而隱性梅毒幾乎是女性患者，女性更容易被選擇性發(fā)現(xiàn)隱性梅毒。⑵神經(jīng)梅毒和不明病期的隱性梅毒患

11、者的治療前血清RPR滴度均偏低，中位數(shù)為1∶8，尤以不明病期的隱性梅毒更多僅1∶2-1∶4。⑶治療后1月內(nèi)有32.％患者血清RPR滴度上升;CSF-RPR滴度僅6.25％上升。1年時(shí)血清學(xué)有效/治愈率55.2％，失敗1.7％，血清固定43.0％;神經(jīng)梅毒（有癥狀和無(wú)癥狀的）患者中，52.7％治療有效，45.3％血清固定。1年時(shí)血清RPR轉(zhuǎn)陰率僅12.2％，神經(jīng)梅毒有89.1％均不能轉(zhuǎn)陰。部分患者復(fù)查腦脊液，71.9％腦脊液蛋白正?；?，9

12、0.6％腦脊液RPR(-)。⑷獨(dú)立影響血清學(xué)有效反應(yīng)和時(shí)間的有:首次血清RPR滴度、首次腦脊液蛋白含量和年齡。血清RPR滴度越高、腦脊液蛋白正常和年紀(jì)更輕的RPR滴度下降更快，更容易達(dá)到有效/治愈。⑸和早期梅毒相比，晚期梅毒治療1年的血清學(xué)有效率更低，發(fā)生血清固定更多，反應(yīng)更慢。血清固定的神經(jīng)梅毒患者認(rèn)知功能恢復(fù)更慢，損害更明顯。
　　 第二部分：血清固定的隱性梅毒患者神經(jīng)認(rèn)知功能和腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)研究。
　　 目的：第一部

13、分研究顯示晚期神經(jīng)梅毒的血清固定現(xiàn)象發(fā)生率高(45.3％)，有報(bào)道隱性梅毒的血清固定發(fā)生率也高，約40.8％，而隱性梅毒中血清固定者約35％可出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，應(yīng)引起高度重視。梅毒有40％在感染早期就可能侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。我們的研究中還提示血清固定在神經(jīng)梅毒的認(rèn)知功能可能有一定的影響，在血清固定的隱性梅毒長(zhǎng)期潛伏過(guò)程中，是否也已經(jīng)發(fā)生了難以察覺(jué)的認(rèn)知功能損害？目前還處于假設(shè)與推測(cè)中。為了及早發(fā)現(xiàn)梅毒慢性感染過(guò)程中的認(rèn)知損害，阻止發(fā)展到晚期神

14、經(jīng)梅毒，我們進(jìn)一步探索性地對(duì)血清固定的隱性梅毒患者進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)，選用目前國(guó)際上較為公認(rèn)的認(rèn)知工具。并設(shè)立與患者年齡、性別、教育年限相匹配的正常對(duì)照組進(jìn)行了同樣的神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)，對(duì)其中部分自愿受試者完成了磁共振彌散張量成像(DTI)，定量檢測(cè)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，在活體評(píng)估白質(zhì)的完整性。以明確:1）血清固定的隱性梅毒患者認(rèn)知功能;2）血清固定的隱性梅毒腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變;3）認(rèn)知功能改變與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系。
　　 方法：⑴研究對(duì)象

15、患者組均來(lái)自2009年10月至2012年5月廣州市腦科醫(yī)院住院或門診患者。⑵詳細(xì)記錄患者的一般資料，如年齡、性別、教育年限、職業(yè)、現(xiàn)病史、既往史。⑶使用GE3.0T MR儀行頭顱常規(guī)MRI檢查和彌散張量成像(DTI)。在工作站上運(yùn)用Functool軟件包進(jìn)行圖像后處理，測(cè)量不同感興趣區(qū)白質(zhì)纖維的各向異性(FA)值。分別在額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)、枕葉白質(zhì)、胼胝體膝部和壓部、錐體束、前扣帶束、后扣帶束區(qū)域左右對(duì)稱部位選取感興趣區(qū)(RO

16、I)。⑷統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±s)或中位數(shù)（四分位間距）[M(IQR)]表示;定性資料采用例數(shù)(n)和百分率(％)表示。兩組之間的比較采用t檢驗(yàn)或x2檢驗(yàn)，不同組別不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析(repeated measures ANOVAs)。相關(guān)分析采用線性Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：①共納入隱性梅毒患者30

17、例，男性6例(20％)。平均年齡(48.83±11.37)歲，平均受教育年限(9.67±3.46)年;MMSE平均(27.87±1.41)分。對(duì)照組30例，兩組在年齡、性別、受教育年數(shù)和MMSE評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。②和正常對(duì)照組相比，隱性梅毒組僅有AVLT-延遲10分鐘成績(jī)更差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。其余的測(cè)試DS、stroop字色測(cè)試、VFT、AVLT6即刻回憶和延遲5分鐘回憶及再認(rèn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

18、P＞0.05)。③與健康對(duì)照組相比(EBPM，6.13±1.252; TBPM，4.67±0.922)相比，隱性梅毒組的EBPM(4.33±2.057)和TBPM(3.80±1.400)均較對(duì)照組差(t=-4.095，p＜0.001; t=6.902，p＜0.05)。PM中的回溯成分，兩組的RM1和RM2均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。④納入PM研究的受試者中有47例同時(shí)完成了該測(cè)試，其中隱性梅毒患者26例，對(duì)照組21例。兩組在年齡、性

19、別、受教育年數(shù)和MMSE評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。隱性梅毒組的AVLT延遲回憶成績(jī)比對(duì)照組差(p＜0.05)。DS、stroop、AVLT即刻回憶、VFT的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。⑤隱性梅毒組100次測(cè)試總不利備選數(shù)(55.538±7.996)明顯多于對(duì)照組(47.143±7.683)，差異達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.641，P=0.001);而有利備選數(shù)(44.615±7.965)明顯少于對(duì)照組(52.571±7.

20、379)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.517，p=0.001)。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，結(jié)果顯示組間差異有顯著性(F=11.114，P=0.03);每組先后各階段間差異有顯著性(F=3.813，P=0.017;F=15.074，P＜0.001);組別與時(shí)間之間存在交互效應(yīng)(F=18.424，P＜0.001)，提示兩組受試者隨時(shí)間的增加選擇次數(shù)的增加，都有學(xué)習(xí)效應(yīng)。進(jìn)一步分析單獨(dú)效應(yīng)，結(jié)果顯示各階段內(nèi)兩組間比較在試驗(yàn)的初期無(wú)顯著性(P＞0.05)

21、，隨著時(shí)間的推移，逐漸表現(xiàn)出兩組在選擇的顯著性差異(P61-80,81-100＜0.001)。隱性梅毒組的有利選擇趨勢(shì)不如正常對(duì)照組。⑥所有受試者總選擇有利備選數(shù)與Stroop呈負(fù)相關(guān)（r=-0.332，P=0.016），與AVLT延遲10min回憶得分呈正相關(guān)(r=0.344，P=0.012)，均達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑦完成了PM測(cè)試的部分受試者在自愿情況下接受了DTI檢查，其中隱性梅毒患者20例，對(duì)照組13例，兩組在年齡、性別、受教育年數(shù)和

22、MMSE評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。隱性梅毒組除了AVLT回憶再認(rèn)成績(jī)差于對(duì)照組且達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.022)以外，其余心理學(xué)背景測(cè)試差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。⑧隱性梅毒患者的右側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)顳葉白質(zhì)和右側(cè)項(xiàng)葉白質(zhì)的部分各項(xiàng)異性(FA)值較對(duì)照組降低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。在其他感興趣區(qū)腦白質(zhì)FA值兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有受檢者不同興趣區(qū)部分各向異性不同，從大到小的順序是胼胝體壓部、胼胝體膝

23、部、錐體束、額葉白質(zhì)、扣帶束、顳葉白質(zhì)、枕葉和頂葉白質(zhì)。⑨雙側(cè)顳葉白質(zhì)FA值與EBPM和AVLT得分呈正相關(guān)，左側(cè)顳葉與EBPM得分正相關(guān)(r=0.451，p=0.010)，與AVLT瞬時(shí)記憶得分正相關(guān)(r=0.439，p=0.011);右側(cè)顳葉與EBPM得分正相關(guān)(r=0.418，p=0.017)，與AVLT瞬時(shí)記憶正相關(guān)(r=0.366，p=0.036)，與AVLT延遲回憶正相關(guān)(r=0.383，p=0.028)。右側(cè)額葉白質(zhì)FA值

24、與EBPM得分正相關(guān)(r=0.349，p=0.047)。
　　 結(jié)論：⑴血清固定的隱性梅毒患者EBPM和TBPM均受損，其受損是由于其前瞻性部分受損造成。⑵血清固定的隱性梅毒患者存在模糊決策能力障礙，社會(huì)問(wèn)題解決能力損失。⑶決策能力受損與Stroop和AVLT延遲記憶有獨(dú)立相關(guān)性，提示血清固定隱性梅毒患者的注意抑制和詞語(yǔ)記憶在博弈試驗(yàn)中起一定的作用。⑷DTI能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI檢查正常的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。⑸血清固定的隱性梅毒患者部