孟魯司特中間體和天然產(chǎn)物Pseudorubrenoic acid A的合成研究.pdf

1、本論文對抗哮喘藥孟魯司特的重要中間體（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]3-氧代丙基]苯甲酸甲酯和天然活性產(chǎn)物PseudorubrenoicacidA的合成方法進(jìn)行了研究。
　　 孟魯司特是近年來由默克公司研制開發(fā)出的一種高選擇性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受體拮抗劑，它能競爭性拮抗白三烯D4與Cys-LT1受體的結(jié)合。孟魯司特不僅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等諸多方面也有重要的應(yīng)用價值。

2、1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上市。以間溴苯甲醛作為起始原料，經(jīng)過7步反應(yīng)，合成（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯，總收率達(dá)到了50％。先用乙二醇將其羰基進(jìn)行保護(hù)，做成格氏試劑在室溫下與醋酐反應(yīng)生成1-[3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基]乙酮。接著在鈉氫的作用下與碳酸二甲酯縮合生成3-[3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基]3-氧代苯丙酸甲酯，再與2-溴甲基苯甲酸甲酯縮合生成2-[3

3、-（3-（1，3-二氧戊環(huán)）-2-苯基）-2-甲酯基-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯。接下來在鹽酸作用下脫去乙二醇保護(hù)，采用Krapcho脫羧反應(yīng)脫去甲酯基，得到2-[3-（3-甲?；?苯基）-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯。最后再經(jīng)過與7-氯-2-甲基喹啉縮合得到終產(chǎn)物（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯，整條路線共7步反應(yīng)，總收率達(dá)到了50％，中間體及最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)過核磁共振1H-NMR、13

4、C-NMR和質(zhì)譜MS確認(rèn)。
　　 天然產(chǎn)物是人類藥物開發(fā)的一個重要來源，近一半的現(xiàn)有藥物都是從天然產(chǎn)物中獲得，尤其是從微生物中分離的抗生素，已經(jīng)成為了現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的基石。PseudorubrenoicacidA是從土壤中的熒光假單胞菌中分離出來的一種具有抗菌活性的化合物，同時它還可能具有支氣管擴(kuò)張的活性。PseudorubrenoicacidA等鄰二烷基取代苯環(huán)型天然產(chǎn)物展現(xiàn)出的廣泛活性，具有很大的研究價值。以廉價的3，4-二氫

5、吡喃和鄰氰基芐溴作為起始原料，分別通過兩條路線合成了PseudorubrenoicacidA。第一條路線，通過Wittig反應(yīng)、氰基還原、Horner-Wittig反應(yīng)、瓊斯氧化等9步反應(yīng)得到終產(chǎn)物PseudorubrenoicacidA，總收率為27％。其中Horner-Wittig反應(yīng)是關(guān)鍵反應(yīng)，通過這個反應(yīng)合成了順式雙鍵。第二條路線，先將氰基變成酮，然后酮轉(zhuǎn)化成炔鍵，再在林德拉催化劑的作用下加氫形成順式雙鍵，共10步反應(yīng)，總收率為