西司他丁中間體合成工藝研究.pdf

1、西司他丁是一種腎脫氫二肽酶抑制劑,它與亞胺培南復配的抗菌藥物-泰能在臨床上應用廣泛。其合成包含兩個關(guān)鍵中間體即S-(+)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸與7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成。本論文采用了環(huán)丙烷化法合成了中間體S-(+)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸;采用格氏法合成了7-氯-2-氧代庚酸乙酯,重點研究其工藝條件。并通過MS、1H NMR、IR等對各種產(chǎn)物及其中間體進行了表征,探討了反應機理。
　　 以異戊烯酸為原料,經(jīng)酯化、環(huán)丙

2、烷化、水解、拆分得到了S-(+)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸。其中合成異戊烯酸甲酯的最佳工藝條件為:n(異戊烯酸):n(甲醇)=1:3,離子液體[MIMPS][HSO4]催化,加熱回流反應3h,產(chǎn)品收率達到94.4％,純度為99%。2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯的最佳工藝條件為:n(異戊烯酸甲酯):n(二溴甲烷):n(鋅粉)=1:4:8,乙酰氯作為催化劑,溶劑為二氯甲烷,回流反應12h,反應收率達到72.6%。2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯在

3、NaOH條件下水解,加熱回流3h,可得到目標產(chǎn)物2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸,收率為98%。2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸拆分的最佳工藝為:n(2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸):n(氯化亞砜)=1:1.2,回流條件下反應3h;n(2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸):n((S)-扁桃酸甲酯)=1:1,0-5℃條件下反應3h,總收率為23%。
　　 以1-溴-5-氯戊烷為原料,經(jīng)格氏反應、加成、水解反應得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。7-氯-2-氧代庚酸乙酯