逆流色譜手性分離芳基酸類及氨基醇類藥物對映體的研究.pdf

1、本文主要研究了高速逆流色譜技術(shù)在手性分離中的應(yīng)用。首先，采用多種洗脫模式在高速逆流色譜(HSCCC)上實現(xiàn)低分離因子手性藥物的拆分，應(yīng)用閉路循環(huán)洗脫模式和多重雙相洗脫模式來拆分2-芳基丙酸類藥物對映體，對高速逆流色譜與高效液相色譜應(yīng)用于制備性分離手性藥物的分離情況進行對比研究;然后，基于氨基醇類藥物對映體、酒石酸酯和硼酸三者間可通過配位作用形成穩(wěn)定配合物的拆分機制，研究在高速逆流色譜儀上拆分3個氨基醇類藥物對映體。本文研究對象涉及到5個

2、外消旋體:2-芳基丙酸類藥物2-苯丙酸和萘普生，氨基醇類藥物普萘洛爾、普羅帕酮和阿普洛爾外消旋體。
　　1.首次采用C18反相色譜柱，以羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)為手性流動相添加劑，建立了2-苯丙酸對映體(2-PPA)的高效液相色譜拆分方法?？疾炝擞绊憣τ丑w容量因子和分離度的主要因素，探討了高效液相色譜采用HP-β-CD分離2-PPA對映體的分離機制及包結(jié)常數(shù)的計算。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，HP-β-CD與2-PPA形成了1∶1的包

3、合物。
　　2.采用閉路循環(huán)洗脫模式在HSCCC中手性拆分2-PPA對映體。經(jīng)三次循環(huán)洗脫，將2-PPA對映體分離度由0.90提高到1.15，成功分離了40mg外消旋2-PPA。溶劑體系為正己烷∶乙酸乙酯∶水相(0.1 mol/L磷酸鹽緩沖溶液pH2.67并含0.1 mol/L HP-β-CD)(5∶5∶10，v/v/v)，考察了影響2-PPA對映體分布系數(shù)與分離因子的主要因素。確定了最佳操作條件為環(huán)糊精取代度7.5、環(huán)糊精濃度0

4、.1mol/L、pH2.67以及分離溫度5℃;測定的2-PPA對映體在兩相溶劑中分布情況符合Langmuirian等溫分布圖。
　　3.基于HP-β-CD可作為高速逆流色譜和高效液相色譜分離2-PPA對映體的手性流動相添加劑，將高效液相色譜與高速逆流色譜制備性分離2-PPA對映體的分離情況進行比較。結(jié)果證明，在分離40mg(±)-2-PPA時，這兩種制備方法各有優(yōu)缺點，采用制備高效液相色譜的分離時間僅需75min、分離度Rs=0.

5、63但需要色譜級溶劑，而采用制備高速逆流色譜的分離時間需要340min、分離度則相對較高可達0.90但溶劑消耗量較大。在高速逆流色譜中若采用閉路循環(huán)洗脫模式分離2-PPA，則分離度可提高到1.10且溶劑及手性試劑的消耗量大大減少，但分離時間需650min。
　　4.采用多重雙相洗脫模式在HSCCC中手性拆分2-芳基丙酸類藥物對映體。經(jīng)多重雙相三次循環(huán)洗脫后，萘普生對映體分離度由0.62提高到1.05，2-PPA對映體分離度由0.7

6、2提高到了0.84。選擇了溶劑體系正己烷∶乙酸乙酯∶水相(0.1 mol/L磷酸鹽緩沖溶液pH2.67并含0.1mol/L HP-β-CD)，萘普生為(7.5∶2.5∶10，v/v/v)，2-PPA為(7∶3∶10，v/v/v)?？疾炝嗽诙嘀仉p相洗脫模式中影響對映體分離度的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，更改模式的多重雙相洗脫優(yōu)于常規(guī)模式的多重雙相洗脫，且在切換相模式后的洗脫時間越長分離度就越高。
　　5.采用分析型HSCCC拆分了三個氨基醇

7、類藥物對映體，包括普萘洛爾、普羅帕酮和阿普洛爾外消旋體?？疾炝擞绊懫蛰谅鍫柡推樟_帕酮對映體分布系數(shù)與分離因子的主要因素。結(jié)果表明，拆分普萘洛爾和阿普洛爾對映體的最佳操作條件為以含0.1mol/L硼酸的0.05mol/L醋酸-三乙胺緩沖溶液pH4.4為水相，以0.1mol/L L-酒石酸正己酯的氯仿溶液為有機相;拆分普羅帕酮對映體的最佳操作條件為以含0.1mol/L硼酸的0.05mol/L醋酸-三乙胺緩沖溶液pH3.4為水相，以0.1mo