P1-修飾微乳液相色譜高通量測定藥物親脂性的研究.pdf

1、目的：在本研究中，將P1和微乳結(jié)合作為流動相，使在流動相和固定相上引入P1分子，建立新的生物分配高效液相色譜，用于高通量篩選藥物親脂性和模擬藥物與生物膜的相互作用。本研究建立的P1修飾微乳液相色譜利用logk建立模型預(yù)測logP（正辛醇/水分配系數(shù)的對數(shù)，用于描述化合物親脂性），并且應(yīng)用于電離和不電離藥物親脂性研究中。除了藥物親脂性，本研究還將利用P1修飾微乳液相色譜模擬藥物通過血腦屏障的過程，利用logk建立模型預(yù)測logBB。

2、>　　方法：1.P1用量和表面活性劑類型的確定
　　通過測定不同P1含量的P1修飾微乳溶液的相對粘度（25℃）和紫外吸收，選擇相對粘度小的且P1含量多的體系，并且紫外吸收要弱，這樣才符合液相色譜流動相的要求。
　　2.引入P1的微乳組成的篩選
　　在引入P1前，要得到最佳的微乳組成。配制多種不同組成的微乳液相色譜流動相，通過logk-logP的相關(guān)性分析，選擇相關(guān)性大的微乳組成作為用于引入P1的條件。
　　3.P

3、1修飾微乳液相色譜的建立
　　將P1引入最佳微乳條件，初步建立P1修飾微乳液相色譜?？疾齑松V體系的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。通過線性溶劑化方程描述分析物分子與色譜體系間的相互作用，用歐氏距離和主成分分析評價(jià)此色譜體系，并與文獻(xiàn)報(bào)道的體系比較預(yù)測logP的能力。
　　4.P1修飾微乳液相色譜預(yù)測logP模型的建立
　　在P1修飾微乳液相色譜體系條件下，建立logk-logP模型，并引入分子結(jié)構(gòu)參數(shù)，提高模型預(yù)測logP的能力。<

4、br>　　5.P1修飾微乳液相色譜的優(yōu)化
　　在初步獲得的P1修飾微乳液相色譜條件下，對其進(jìn)行優(yōu)化，并制備P1修飾微乳柱系統(tǒng)。通過logk-logP相關(guān)性分析評價(jià)優(yōu)化的結(jié)果。
　　6.電離和不電離分析物在P1修飾微乳液相色譜的應(yīng)用
　　將優(yōu)化后得到的P1修飾微乳液相色譜體系應(yīng)用于電離和不電離分析物，建立預(yù)測藥物親脂性模型。比較logk-logP與logk-logD的相關(guān)性結(jié)果，并通過logk值的主成分分析將本研究所得體

5、系與文獻(xiàn)報(bào)道體系進(jìn)行比較。
　　7.P1修飾微乳液相色譜預(yù)測logBB模型的建立
　　在最佳P1修飾微乳液相色譜體系下，建立logk-logBB模型，并引入分子結(jié)構(gòu)參數(shù)，提高模型預(yù)測logBB的能力。
　　結(jié)果和結(jié)論：通過確定P1用量、表面活性劑類型和篩選微乳組成實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析，初步建立P1修飾微乳液相色譜系統(tǒng)（流動相組成為0.08％ P1-3.0%SDS-6.0%正丁醇-0.8%乙酸乙酯-90.2%水），并獲得好的穩(wěn)

6、定性和重現(xiàn)性。線性溶劑化方程指出溶質(zhì)體積和氫鍵堿度對分析物保留影響最大。通過歐氏距離和主成分分析證明此體系與正辛醇/水體系性質(zhì)相似，可用于預(yù)測logP。建立logk-logP模型（R2=0.797），但通過逐步回歸引入了摩爾體積（MV）參數(shù)至模型后，使得模型的預(yù)測能力有明顯的提高(logP=2.168logkMP12+0.003MV+1.551,R2=0.856)。將初步獲得的P1修飾微乳液相色譜流動相優(yōu)化后，獲得最佳流動相組成為0.2

7、%P1-3.0%SDS-6.0%正丁醇-0.8%乙酸乙酯-90.0%水。P1修飾微乳柱色譜的logk-logP線性關(guān)系較差，預(yù)測logP能力弱。將優(yōu)化后得到的P1修飾微乳液相色譜體系應(yīng)用于電離和不電離分析物，比較發(fā)現(xiàn)logk-logD的相關(guān)性（logD7.0=2.030logkMP9+1.796,R2=0.673）比logk-logP好。通過與其他文獻(xiàn)體系比較，P1修飾微乳液相色譜體系有好的預(yù)測logD能力。在最佳P1修飾微乳液相色譜體