創(chuàng)傷后迷走神經(jīng)功能的變化及其對(duì)傷后炎癥反應(yīng)的影響.pdf

1、嚴(yán)重創(chuàng)傷是40歲以下人群的主要死亡原因。重型顱腦外傷和失血性休克常導(dǎo)致傷后早期死亡，而晚期死亡則主要是由于出現(xiàn)繼發(fā)性腦損害、膿毒癥以及多器官功能衰竭(multipleorgansfailure，MOF)等嚴(yán)重并發(fā)癥。創(chuàng)傷后機(jī)體合成大量炎癥介質(zhì)引起過(guò)度的炎癥反應(yīng)，這是導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)和多臟器功能不全綜合征(multipleorgansdysfunc

2、tionsyndrome，MODS)的重要原因素。 創(chuàng)傷后機(jī)體的炎癥因子水平和損傷程度密切相關(guān)。例如，在急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)和胸部創(chuàng)傷患者的支氣管肺泡灌洗液，以及SIRS患者的血漿中均發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)-a，白介素(IL)-1β和IL-8水平明顯增高。另外，血清IL-6濃度與損傷嚴(yán)重度評(píng)分(iniuryseverityscore，ISS)關(guān)系密切

3、，它還可以預(yù)示MODS、ARDS和膿毒癥的發(fā)生率以及愈后。除了促炎細(xì)胞因子，傷后機(jī)體也會(huì)合成大量的抗炎介質(zhì)以阻止促炎介質(zhì)引起的組織損傷。但是，過(guò)度的抗炎反應(yīng)常導(dǎo)致創(chuàng)傷后免疫抑制，將會(huì)增加嚴(yán)重感染及膿毒癥的發(fā)生機(jī)率。此種免疫狀態(tài)被稱(chēng)為代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome，CARS)。這種雙向免疫反應(yīng)之間的失衡可能是引起傷后繼發(fā)性組織損傷和膿毒癥發(fā)生機(jī)率增加的重要原

4、因。因此，對(duì)創(chuàng)傷患者進(jìn)行早期干預(yù)，抑制細(xì)胞因子的大量合成及釋放，幫助機(jī)體達(dá)到SIRS和CARS之間的最佳平衡，應(yīng)該能夠減輕組織損傷，降低患者的感染機(jī)率。 許多研究提示迷走神經(jīng)張力降低與膿毒癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等疾病嚴(yán)重性增加呈反比。炎性細(xì)胞因子在這些疾病的進(jìn)程中有著重要的作用，由此我們推測(cè)嚴(yán)重創(chuàng)傷后出現(xiàn)的過(guò)度炎癥反應(yīng)可能也與迷走神經(jīng)張力降低有關(guān)，是后者促使?jié)撛诘难装Y反應(yīng)持續(xù)擴(kuò)大導(dǎo)致病情逐漸惡化。提高迷走神經(jīng)張力應(yīng)該對(duì)創(chuàng)

5、傷患者有一定的益處。 膽堿能抗炎通路為我們的這個(gè)猜測(cè)提供了一個(gè)重要的理論依據(jù)。迷走神經(jīng)釋放的乙酰膽堿與組織巨噬細(xì)胞膜表面的α7-煙堿樣乙酰膽堿受體(α7-nAchR)結(jié)合后可以抑制循環(huán)TNF-α的合成。給動(dòng)物注射煙堿或乙酰膽堿等α7-nAchR激動(dòng)劑，或電刺激迷走神經(jīng)均可以顯著降低大鼠血清TNF-α的濃度；而應(yīng)用基因技術(shù)使大鼠不表達(dá)α7-nAchR，或行迷走神經(jīng)切斷術(shù)后的大鼠，在注射內(nèi)毒素后均表現(xiàn)出過(guò)度的炎癥反應(yīng)，血清TNF-α

6、極度升高，而此時(shí)再對(duì)α7-nAchR基因敲除大鼠進(jìn)行迷走神經(jīng)電刺激則不能抑制細(xì)胞因子的合成。有研究提示配體與α7-nAchR結(jié)合后將會(huì)抑制核因子(NF)-κB的核轉(zhuǎn)位，目前已發(fā)現(xiàn)在許多炎性介質(zhì)基因的上游均有NF-κB等核轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合區(qū)域，因此膽堿能抗炎通路可能具有廣譜的抗炎效應(yīng)。實(shí)際上刺激迷走神經(jīng)或給予α7-nAChR激動(dòng)劑不僅可以抑制TNF的合成，還包括IL-1，IL-6，IL-8和高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)等多種重要的炎性

7、細(xì)胞因子。 提高迷走神經(jīng)張力有可能成為預(yù)防或控制創(chuàng)傷后過(guò)度炎癥反應(yīng)的一種方法。大量的研究證明針灸某些特定的穴位可以增加胃腸道蠕動(dòng)，胃酸分泌，減緩心率，對(duì)抗脂多糖(LPS)引起的發(fā)熱。這些結(jié)果都提示針灸對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)有一定的調(diào)控作用，包括提高迷走神經(jīng)張力，那么它在理論上就有可能通過(guò)膽堿能抗炎通路抑制炎性反應(yīng)。因此，本研究首先對(duì)不同傷情的創(chuàng)傷患者進(jìn)行心率變異性(heartratevariability，HRV)分析以明確傷后自主神經(jīng)

8、特別是迷走神經(jīng)功能的變化情況；隨后通過(guò)針灸刺激足三里和內(nèi)關(guān)兩個(gè)穴位，檢測(cè)刺激前后HRV和血清促炎細(xì)胞因子(IL-6及TNF-α)濃度的變化，觀(guān)察迷走神經(jīng)張力是否得到有效提升，以及這種改變是否可以抑制傷后炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果主要包括兩個(gè)方面： 1、應(yīng)用HRV頻域分析觀(guān)察創(chuàng)傷患者傷后自主神經(jīng)功能的變化情況。創(chuàng)傷患者依照ISS評(píng)分分為輕傷、重傷和嚴(yán)重傷三組，分別收集傷后第1天、第7天和第14天上午8點(diǎn)至10點(diǎn)問(wèn)的心電圖資料，選取其

9、中5分鐘的無(wú)干擾、無(wú)早搏的心電圖數(shù)據(jù)，應(yīng)用頻域分析法進(jìn)行短時(shí)程HRV分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷患者傷后早期HRV的低頻功率(low-frequency，LF)、高頻功率(high-frequency，HF)均明顯降低；但LF/HF卻明顯升高。提示傷后早期自主神經(jīng)功能明顯改變，即交感神經(jīng)興奮性增高，迷走神經(jīng)興奮性降低。損傷越嚴(yán)重，這種改變?cè)矫黠@。隨著病情的緩解，LF、HF逐漸升高，LF/HF逐漸降低，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間的平衡逐漸恢復(fù)。文獻(xiàn)

10、報(bào)道ISS評(píng)分越高的患者，其血清促炎因子濃度越高，發(fā)生SIRS、MODS的機(jī)率也越大。因此迷走神經(jīng)功能降低可能是傷后出現(xiàn)過(guò)度炎癥反應(yīng)的重要原因：即迷走神經(jīng)功能降低使膽堿能抗炎通路的作用受到限制，炎癥反應(yīng)因此不斷擴(kuò)大。這也提示提升迷走神經(jīng)張力可能會(huì)對(duì)創(chuàng)傷患者的病情進(jìn)展產(chǎn)生有利影響。 2、應(yīng)用HRV頻域分析觀(guān)察針灸對(duì)創(chuàng)傷患者自主神經(jīng)功能的調(diào)整作用，同時(shí)通過(guò)ELISA檢測(cè)血清TNF-a和IL-6濃度變化，觀(guān)察針灸對(duì)迷走神經(jīng)的興奮效果，

11、以及這種興奮方式對(duì)炎癥反應(yīng)的影響，評(píng)估針灸是否能夠有效興奮膽堿能抗炎通路。選取ISS評(píng)分＞16分的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者隨機(jī)分為3組：針灸組、假針灸組和對(duì)照組。針灸穴位分別為內(nèi)關(guān)穴和足三里穴。針灸治療從傷后第1天持續(xù)至傷后第7天，每同2次，每次持續(xù)30min。假針灸組患者進(jìn)針點(diǎn)選擇在穴位旁1.5cm，避開(kāi)其他穴位。對(duì)照組除不進(jìn)行針灸治療外，其余治療措施同其他兩組。分別收集3組患者刺激前、后的心電圖資料進(jìn)行HRV分析，同時(shí)留取適量的血液標(biāo)本檢測(cè)血清

12、TNF-α和IL-6濃度。我們發(fā)現(xiàn)針灸治療可以顯著提升針灸組患者HFnu，降低LF/HF，同時(shí)血清細(xì)胞因子濃度也有顯著降低，而非穴位針灸對(duì)HRV和血清細(xì)胞因子濃度無(wú)明顯影響。我們同時(shí)也觀(guān)察到針灸組患者血清TNF-α和IL-6濃度在整個(gè)治療期間均顯著低于另外兩組患者。在實(shí)驗(yàn)期間，假針灸組患者和對(duì)照組患者的細(xì)胞因子濃度均出現(xiàn)一峰值，而針灸組患者則呈現(xiàn)出持續(xù)降低的趨勢(shì)。結(jié)果說(shuō)明針灸足三里和內(nèi)關(guān)兩個(gè)穴位可以顯著提高創(chuàng)傷患者的迷走神經(jīng)張力，有效激

13、活膽堿能抗炎通路，抑制循環(huán)TNF-α和IL-6的合成。 綜上所述，本試驗(yàn)通過(guò)HRV分析、ELISA檢測(cè)血清細(xì)胞因子，觀(guān)察到創(chuàng)傷患者傷后迷走神經(jīng)功能出現(xiàn)明顯的下降，并且這種變化與損傷嚴(yán)重程度一致；通過(guò)針灸這種方式可以顯著提升迷走神經(jīng)張力，抑制循環(huán)TNF-α和IL-6的釋放。這些結(jié)果說(shuō)明迷走神經(jīng)張力降低是嚴(yán)重創(chuàng)傷后的一項(xiàng)重要變化，它可能促使了傷后過(guò)度炎癥反應(yīng)的發(fā)生；提高迷走神經(jīng)張力可以有效抑制傷后過(guò)度炎癥反應(yīng)。同時(shí)也說(shuō)明了針灸是一種