版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
1、腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性原發(fā)性腫瘤和死亡率最高的十類腫瘤之一[1,2]。目前,針對(duì)腦膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療方式如手術(shù)、放療、化療等均難以達(dá)到良好的治療效果。大多數(shù)有極好治療前景的藥物由于受血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)限制或缺乏靶向性等因素難以自主濃集于膠質(zhì)瘤部位,從而無法發(fā)揮療效。因此,腦膠質(zhì)瘤的治療仍然是一個(gè)全球性的難題。
靶向納米載藥系統(tǒng)在腫瘤的治療中逐漸突顯出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和良好的臨床應(yīng)用前景。本
2、文針對(duì)腦膠質(zhì)瘤早期及中晚期的不同生理特性,設(shè)計(jì)了以下兩種藥物靶向遞送及治療策略。
1、腦膠質(zhì)瘤早期,BBB保持完整,藥物需通過跨BBB主動(dòng)靶向才能到達(dá)膠質(zhì)瘤部位。選用對(duì)BBB及膠質(zhì)瘤細(xì)胞的高親和性多肽作為靶向頭基,有望實(shí)現(xiàn)BBB-膠質(zhì)瘤雙重靶向效果。鑒于膠質(zhì)瘤呈蟹爪樣浸潤生長,與正常的腦組織無明顯邊界的特點(diǎn),有必要選用能特異性識(shí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞的藥物,在不損傷正常腦細(xì)胞的基礎(chǔ)上有效殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞。
2、在腦膠質(zhì)瘤中晚期,
3、BBB受到破壞;此時(shí)的腦膠質(zhì)瘤與一般腫瘤一樣,具有EPR效應(yīng)和腫瘤微環(huán)境。藥物可以通過EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向直接蓄積于膠質(zhì)瘤部位。在此基礎(chǔ)上,采用具有高效介導(dǎo)藥物跨膜入胞能力的細(xì)胞穿膜肽(cell-penetrating peptide,CPP)作為靶向頭基能進(jìn)一步促進(jìn)藥物進(jìn)入膠質(zhì)瘤細(xì)胞。鑒于腦膠質(zhì)瘤的發(fā)展是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)、多階段的過程,有必要通過多靶點(diǎn)多方位對(duì)其進(jìn)行治療。
基于以上兩種策略,本文通過藥劑學(xué)、高分子材料學(xué)、病理
4、學(xué)及分子生物學(xué)等學(xué)科的交叉應(yīng)用,分別構(gòu)建了兩種多肽介導(dǎo)的具有靶向治療腦膠質(zhì)瘤功能的納米載藥系統(tǒng)。
系統(tǒng)一:Angiopep介導(dǎo)的雙靶向載基因納米粒
以樹枝狀陽離子高分子聚酰胺-胺(PAMAM)作為基礎(chǔ)載體,通過親水性高分子聚合物聚乙二醇(PEG)連接BBB-膠質(zhì)瘤雙重靶向多肽Angiopep,構(gòu)建成納米載體PAMAM-PEG-Angiopep;與編碼TRIAL蛋白的pORF-TRAIL質(zhì)粒復(fù)合形成雙靶向載基因納米粒P
5、AMAM-PEG-Angiopep/pORF-TRAIL。其中,所表達(dá)的TRIAL蛋白能夠在不損傷正常細(xì)胞的基礎(chǔ)上特異性誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。
系統(tǒng)二:dtACPP介導(dǎo)的腫瘤靶向雙載藥納米粒
以樹枝狀陽離子高分子聚左旋賴氨酸(DGL)作為基礎(chǔ)載體,通過PEG連接腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的細(xì)胞穿膜肽(dual-triggered Activatable CPP, dtACPP),構(gòu)建成腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的靶向納米載體dtACPP-PE
6、G-DGL(dtACPPD)。將阿霉素(Doxorubicin,DOX)插入到攜載VEGF沉默質(zhì)粒的shVEGF中形成shVEGF-DOX復(fù)合物,然后與dtACPPD復(fù)合形成雙載藥納米粒,通過多靶點(diǎn)不同機(jī)制聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤。
本文第一章成功構(gòu)建了Angiopep修飾的雙靶向載基因納米粒,PAMAM-PEG-Angiopep/pORF-TRAIL,并對(duì)其體內(nèi)外性質(zhì)進(jìn)行了相應(yīng)評(píng)價(jià)。MTT結(jié)果表明,該納米系統(tǒng)安全性好。共聚焦顯微鏡考
7、擦納米粒入胞途徑結(jié)果表明,該納米粒能通過內(nèi)含體/溶酶體途徑有效進(jìn)入膠質(zhì)瘤細(xì)胞以及細(xì)胞核。藥效學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,PAMAM-PEG-Angiopep/pORF-TRAIL能在腫瘤內(nèi)部有效誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡,中位存活時(shí)間達(dá)到了61天,顯著優(yōu)于市售藥物蒂清(替莫唑胺膠囊,Temozolomide)的49天及未修飾組PAMAM-PEG/pORF-TRAIL的30天??赡艿脑蚴茿ngiopep介導(dǎo)載基因納米??鏐BB后濃集于膠質(zhì)瘤部位,隨后進(jìn)入膠
8、質(zhì)瘤細(xì)胞表達(dá)TRAIL蛋白從而發(fā)揮治療效果,顯示出Angiopep的BBB-膠質(zhì)瘤雙重靶向作用及TRAIL對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用。以上結(jié)果表明PAMAM-PEG-Angiopep/pORF-TRAIL是一種能夠有效治療腦膠質(zhì)瘤的BBB-膠質(zhì)瘤雙重靶向納米載藥系統(tǒng)。
第二章第一節(jié)成功構(gòu)建了腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的細(xì)胞穿膜肽dtACPP及相應(yīng)納米載體dtACPPD,并對(duì)其體內(nèi)外性質(zhì)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。SDS-PAGE結(jié)果表明,dtACPP及
9、dtACPPD在模擬腫瘤微環(huán)境中都能很好地去屏蔽化從而暴露CPP。不同細(xì)胞系上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致表明,dtACPP修飾的納米載體在模擬腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞攝取效率接近于CPP修飾組。體內(nèi)分布結(jié)果表明,dtACPP修飾的納米載體在不同荷瘤鼠模型上都具有良好的腫瘤靶向能力。
第二節(jié)成功構(gòu)建了dtACPP修飾的腫瘤靶向納米粒dtACPPD/DNA,并對(duì)其體內(nèi)外性質(zhì)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。不同細(xì)胞系上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致表明,dtACPP修飾的腫瘤靶向納米粒
10、在模擬腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞攝取效率接近于CPP修飾組。體內(nèi)分布結(jié)果表明,dtACPP修飾的腫瘤靶向納米粒在不同荷瘤鼠模型上都具有良好的腫瘤靶向能力;冰凍切片結(jié)果進(jìn)一步顯示,dtACPP的修飾不僅能促進(jìn)納米粒在腫瘤部位的蓄積,還能進(jìn)一步促進(jìn)其細(xì)胞內(nèi)化并進(jìn)入細(xì)胞核從而進(jìn)行高效的基因轉(zhuǎn)染。
第三章成功構(gòu)建了dtACPP修飾的腫瘤靶向雙載藥納米粒dtACPPD/shVEGF-DOX,并對(duì)其體內(nèi)外性質(zhì)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究結(jié)果表明,shVEGF
11、在dtACPPD的攜載下能夠有效下調(diào)腦膠質(zhì)瘤組織中內(nèi)源性VEGF的水平,從而抑制腫瘤血管生成,間接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。聯(lián)合DOX后能夠進(jìn)一步增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡程度。dtACPPD/shVEGF-DOX聯(lián)合治療組的中位存活時(shí)間長達(dá)58.5天,而單給藥治療組dtACPPD/shVEGF和dtACPPD/pControl-DOX分別為38天和35天,這說明雙載藥納米粒能夠顯著減緩延長腦膠質(zhì)瘤模型鼠存活時(shí)間。與此同時(shí),聯(lián)合治療組的體重下降速率最
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 多肽介導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤靶向納米基因給藥系統(tǒng).pdf
- 多肽介導(dǎo)的納米遞釋系統(tǒng)靶向治療腦膠質(zhì)瘤研究.pdf
- 腦靶向載藥納米膠束治療膠質(zhì)瘤和耐藥性癲癇的實(shí)驗(yàn)研究.pdf
- LRP受體介導(dǎo)的腦膠質(zhì)瘤靶向遞藥系統(tǒng)研究.pdf
- 多肽介導(dǎo)肝腫瘤靶向診斷與治療的納米載藥系統(tǒng).pdf
- PLGA-CS雙層載藥陽離子納米粒治療腦膠質(zhì)瘤的研究.pdf
- 葉酸偶聯(lián)的載藥磁性白蛋白納米球靶向治療膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)研究.pdf
- 載藥聚氰基丙烯酸丁酯納米粒治療腦膠質(zhì)瘤的研究.pdf
- 多肽介導(dǎo)的納米載藥系統(tǒng)的構(gòu)建.pdf
- 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的腦膠質(zhì)瘤靶向siRNA核殼載藥系統(tǒng)及其抗腫瘤作用的評(píng)價(jià).pdf
- 納米靶向遞藥系統(tǒng)AS1411-PLGa-DOX的構(gòu)建及其對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療作用與機(jī)制研究.pdf
- 腦膠質(zhì)瘤治療及護(hù)理
- 碳納米管用于腦膠質(zhì)瘤靶向遞藥和腫瘤熱療的研究.pdf
- 聚乳酸載藥納米微球的制備及其對(duì)腦膠質(zhì)瘤的抑制研究.pdf
- 腫瘤穿透肽介導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)研究.pdf
- 腦膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)及治療探討
- 多靶點(diǎn)腦靶向仿生納米遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建及抗膠質(zhì)瘤作用與機(jī)制研究.pdf
- 靶向Survivin治療膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)研究.pdf
- 腦膠質(zhì)瘤簡介
- 鹽酸阿霉素脂質(zhì)體腦膠質(zhì)瘤靶向研究.pdf
評(píng)論
0/150
提交評(píng)論