基于樹形高分子的主—客體相互作用機理及其高通量藥物篩選研究.pdf

1、樹形高分子，是一種具有樹的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的新型功能高分子化合物。這類分子具有良好的單分散性，高度支化的對稱結(jié)構(gòu)，表面帶有大量功能基團、內(nèi)部含有相對疏水的空腔，并且可以在分子水平上控制其尺寸、形狀、結(jié)構(gòu)和功能基團?；谶@些結(jié)構(gòu)特點，這種納米尺寸的高分子材料在催化、傳感器、醫(yī)藥、主-客體化學(xué)以及生命科學(xué)等諸多領(lǐng)域有著十分廣闊的應(yīng)用前景。近年來，越來越多的研究者致力于基于樹形高分子的主-客體相互作用的研究。
　　 本論文旨在通過核磁共振技術(shù)

2、分析和探索主-客體體系中的相互作用機理，研究多個藥物分子在載體上的競爭性結(jié)合，為基于樹形高分子的主-客體相互作用及在聯(lián)合治療中的臨床應(yīng)用提供了理論指導(dǎo)。進(jìn)一步地，提出一套樹形高分子結(jié)合藥物的高通量篩選方法，為藥物分子建立一套基于樹形高分子的多功能納米載藥平臺。主要研究工作及結(jié)論包括三部分:
　　 首先，通過1H NMR、PFG NMR和二維NOESY核磁共振技術(shù)對基于樹形高分子與離子液體的主-客體體系的相互作用機理進(jìn)行研究。以不

3、同表面功能基團的兩種PAMAM樹形高分子做為主體模型，選用親疏水性質(zhì)及空間結(jié)構(gòu)位阻不同的離子液體為客體模型，通過比較分析了樹形高分子的表面功能基團，離子液體特性，如親水疏水性質(zhì)，空間結(jié)構(gòu)位阻，及平衡離子對主-客體相互作用的影響等。發(fā)現(xiàn)離子液體分子只結(jié)合在樹形高分子的表面而不定位于內(nèi)部疏水空腔，從而說明樹形高分子和離子液體的結(jié)合是由于二者之間的靜電相互作用，且發(fā)現(xiàn)平衡離子能夠?qū)Χ唛g的相互作用產(chǎn)生很大的影響。說明樹形高分子在不同的主-客體

4、體系中表現(xiàn)出不同的行為模式。
　　 其次，通過1H NMR定量分析法和NOESY核磁共振技術(shù)探索了多種藥物分子對樹形高分子的競爭性結(jié)合。以伯胺基團為端基的PAMAM樹形高分子作為主體模型，運用核磁內(nèi)標(biāo)定量法對基于樹形高分子的藥物運輸系統(tǒng)進(jìn)行定量分析，首先考察PAMAM樹形高分子對不同藥物各自的增溶效果，進(jìn)而研究兩種藥物同時存在的情況下的基于樹形高分子與藥物的三元體系，從而得到包括藥物溶解度、復(fù)合物結(jié)構(gòu)、難溶解物質(zhì)的生成、結(jié)合常數(shù)

5、、結(jié)合數(shù)量以及競爭因子在內(nèi)的基于樹形高分子的主-客體體系的信息。對開發(fā)基于樹形高分子的臨床應(yīng)用研究提供了理論基礎(chǔ)。
　　 在研究不同藥物在樹形高分子上的競爭性結(jié)合的基礎(chǔ)之上，使用常規(guī)的核磁共振技術(shù)以及基于Hadamard NOESY和飽和轉(zhuǎn)移差譜(STD)研究樹形高分子結(jié)合藥物的高通量篩選。針對樹形高分子-難溶解藥物和樹形高分子-易溶解藥物兩種體系的藥物篩選設(shè)計了不同的方案并進(jìn)行嘗試，提出了一套基于樹形高分子結(jié)合藥物的高通量篩選

6、的核磁共振方法?；贖adamard和飽和轉(zhuǎn)移差譜(STD)的快速實驗不僅縮短了核磁共振實驗時間，而且使高通量篩選的效率有所提高。這套方法不僅有利于大批量發(fā)現(xiàn)和篩選多種和樹形高分子相互作用的藥物小分子，而且對于基于樹形高分子的載藥模型的設(shè)計和優(yōu)化具有重大意義。
　　 核磁共振技術(shù)作為一種高效、靈敏的工具，在研究主-客體體系的過程中，不僅能夠提供不同的二元體系和三元體系的復(fù)合物信息，還能在多個藥物同時存在的情況下也建立起高通量篩選