刺芒柄花素氮芥衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗癌活性研究.pdf

1、目前,癌癥仍然是人類(lèi)首要的死亡原因之一。盡管在過(guò)去的幾十年中對(duì)癌癥的治療有了重大突破,但癌癥的治療仍是21世紀(jì)的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。目前臨床使用的大部分抗癌藥物都是通過(guò)對(duì)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展而來(lái)的,因此,對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來(lái)尋求新型抗癌藥物是一個(gè)較為有效的途徑。刺芒柄花素(7-羥基-4’-甲氧基異黃酮)是一種異黃酮類(lèi)化合物,廣泛存在于自然界中(主要存在于紅車(chē)軸草),根據(jù)相關(guān)研究表明,其具有包括抗癌活性在內(nèi)的許多生物活性,是具有一定應(yīng)用前

2、景的天然有機(jī)抗腫瘤化合物。
　　本課題中,以天然產(chǎn)物刺芒柄花素為先導(dǎo)化合物,通過(guò)五步反應(yīng),主要合成了16種刺芒柄花素的氮芥衍生物。接著采用MTT法,以臨床藥物美法侖為陽(yáng)性對(duì)照,分別測(cè)試其對(duì)SH-SY5Y(人體神經(jīng)母細(xì)胞癌細(xì)胞系),DU-145(人前列腺癌細(xì)胞),SGC-7901(人胃癌細(xì)胞),HCT-116(人結(jié)腸癌細(xì)胞),Hela(子宮頸癌細(xì)胞)5個(gè)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。測(cè)試結(jié)果表明,許多刺芒柄花素氮芥衍生物表現(xiàn)出較高的細(xì)胞毒活

3、性,而且大部分衍生物具有比陽(yáng)性對(duì)照藥美法侖以及母體刺芒柄花素更高的細(xì)胞毒活性。我們還發(fā)現(xiàn)化合物6d和6n可以誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯和細(xì)胞凋亡。
　　對(duì)于目標(biāo)產(chǎn)物的合成,我們?cè)O(shè)計(jì)了反應(yīng)經(jīng)典,原料易得,操作簡(jiǎn)便的合成路線。首先以濃硫酸為催化劑用濃硝酸將刺芒柄花素3’位硝化,然后在K2CO3催化下,用不同的溴代烷將7位酚羥基醚化,但對(duì)于一些位阻較大脂肪環(huán)類(lèi)化合物,我們采用Mitsunobu反應(yīng)將其醚化,接著以鋅粉為還原劑在乙醇中回流還原

4、硝基生成芳香胺。芳香胺在冰醋酸條件下與環(huán)氧乙烷發(fā)生破環(huán)反應(yīng)生成二醇,最后,將二醇和氯化亞砜在二氯甲烷中加熱回流得到目標(biāo)產(chǎn)物6a-6o。對(duì)于目標(biāo)產(chǎn)物8的合成,我們選擇先將7位酚羥基用芐基保護(hù),再經(jīng)過(guò)如上所述的還原、破環(huán)反應(yīng)得到二醇后,接著用氫氣、10％鈀碳脫去芐基得到7-羥基二醇,最后,在氯化亞砜和二氯甲烷中回流得到目標(biāo)化合物8。所合成的16個(gè)刺芒柄花素氮芥衍生物都是未經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道的化合物。所有中間體的結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和13CNMR確證,所