氨基酸鍵聯(lián)雷公藤紅素衍生物的合成及抗癌活性研究.pdf

1、癌癥已經(jīng)成為目前威脅人類生命健康的頭號疾病殺手，據(jù)統(tǒng)計，2016年中國平均每天有7500人死于癌癥，同時惡性腫瘤的發(fā)病率正在不斷劇增。對人類而言，不斷探索和開發(fā)新的抗癌藥物早已迫在眉睫。
　　雷公藤紅素（Celastrol），屬于五環(huán)三萜類天然產物單體化合物，具有抗癌、抗炎抗病毒、免疫抑制、蛋白酶體抑制劑及抗肥胖等多種生物活性。其中，抗癌活性是雷公藤紅素眾多藥理活性中最為顯著的一種活性，且已有大量國內外研究表明，雷公藤紅素對多種腫

2、瘤細胞均有明顯地抑制增值和直接殺傷作用，具有很大的研究價值和開發(fā)潛力。盡管雷公藤紅素對多種癌細胞株抑制效果顯著，但由于自身毒性較大，口服生物利用度低以及水溶性差等特點，極大阻礙雷公藤紅素的臨床應用，因此，有必要對雷公藤紅素進行結構修飾的研究。
　　氨基酸酯是多種藥物的中間體且具備一定的生物活性，同時對生物體具有特殊的滲透性、低毒性和酶催化專一性；在一些藥物的結構中引入氨基酸片段修飾后，可以改善藥物在體內的溶解和吸收，提高生物利用度

3、；其次，由于腫瘤細胞自身代謝旺盛，其對氨基酸的需求量要比正常細胞大；此外，以氨基酸、氨基酸衍生物及短肽修飾具有一定生物活性的天然產物及藥物的研究已有大量文獻報道，同時一些短肽具有顯著的抗癌靶向性。
　　本論文主要目的是以五種氨基酸和雷公藤紅素為起始原料，首先合成八種氨基酸酯中間體，進而實現(xiàn)氨基酸與雷公藤紅素的鍵聯(lián)，以期改善雷公藤紅素溶解性；同時獲得毒性更小、活性更顯著的新型雷公藤紅素衍生物，為雷公藤紅素的靶向給藥和作用機制研究奠定

4、基礎。
　　本論文的主要內容包含以下幾個方面：
　　1.以五種氨基酸(丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、纈氨酸和苯丙氨酸)為原料，通過亞硫酰氯法優(yōu)化合成氨基酸酯類（包括甲酯、乙酯、異丙酯等）中間體。氨基酸酯類中間體在溶劑二氯甲烷（DCM）中，以1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDCl）作為縮合劑，1-羥基苯并三唑（HOBT）為催化劑，三乙胺（TEA）作堿，與雷公藤紅素C-29位羧基進行酰胺縮合反應，制備八個目標產物。<

5、br>　　2.應用現(xiàn)代波譜學方法（IR、1H-NMR、13C-NMR及ESI-MS）對合成的目標化合物進行結構鑒定與解析。
　　3.Celastrol和目標產物的體外抗癌活性初步研究，選取人類宮頸癌(Hela)、人肺泡上皮癌(A549)和人肝癌(HepG-2)細胞株三種癌細胞作為靶細胞，選用MTT法測試細胞活性，選取順鉑為陽性對照組，計算和比較各化合物的IC50值；篩選出對A549細胞株抑制增值活性最明顯的化合物2c(IC50=0