卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物的合成及其生物活性研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì),在全世界平均每年新發(fā)和死亡病例超過(guò)1500萬(wàn)人。因惡性腫瘤生長(zhǎng)迅速,容易造成組織器官的嚴(yán)重破壞,且有侵襲轉(zhuǎn)移的特征,給人體帶來(lái)非常大的危害。化學(xué)藥物治療是一個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域最主要的和不可替代的治療方式?？拱┧幬镫m有較強(qiáng)的抗癌作用,但對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞缺乏定位性和選擇性,在殺死癌細(xì)胞的同時(shí),對(duì)正常細(xì)胞特別是對(duì)增值旺盛的細(xì)胞、胃腸粘膜、骨髓等都表現(xiàn)出明顯的毒副作用。因此,化學(xué)藥物的使用

2、在臨床上受到了限制。提高抗癌藥物在腫瘤細(xì)胞中的濃度,同時(shí)降低在正常組織中的濃度已成為抗癌藥物研究的方向。
　　 磷酸酯結(jié)構(gòu)廣泛存在于生命體中,是構(gòu)成生命結(jié)構(gòu)的重要的結(jié)構(gòu)單元。許多藥物分子含有磷酸酯結(jié)構(gòu)。例如,異環(huán)磷酰胺廣泛用于惡性淋巴瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤和扁桃體癌的治療。異環(huán)磷酰胺是一類臨床上常用的烷化劑類抗癌藥物。異環(huán)磷酰胺在體外沒(méi)有活性,需要在體內(nèi)通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P-450的氧化代謝,產(chǎn)生4-羥基異環(huán)磷酰胺,然后自動(dòng)開(kāi)環(huán),生

3、成互變異構(gòu)體-醛基異環(huán)磷酰胺,最終產(chǎn)生具有抗癌活性的異環(huán)磷酰胺氮芥。異環(huán)磷酰胺氮芥可以抑制腫瘤細(xì)胞的DNA的生物合成,從而殺死腫瘤細(xì)胞。但是在代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物,對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用。為此人們深入研究了含有異環(huán)磷酰胺氮芥結(jié)構(gòu)的抗癌藥物,希望直接利用異環(huán)磷酰的活性成分,降低毒副作用。然而,同所有其它藥物分子一樣,這類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞沒(méi)有很好的選擇性,因此提高這類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性一直是人們研究的熱點(diǎn)。
　　 卟啉

4、對(duì)腫瘤細(xì)胞有特殊的親和力,能選擇性地聚集到腫瘤細(xì)胞周圍,在光動(dòng)力療法治療腫瘤過(guò)程中作為光敏劑。本文針對(duì)異環(huán)磷酰胺氮芥與卟啉的自身特點(diǎn),建立了磷酸脂類卟啉化合物的合成方法,設(shè)計(jì)并合成了含有異環(huán)磷酰胺氮芥類似結(jié)構(gòu)的卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物,并對(duì)其生物活性進(jìn)行了初步研究。具體內(nèi)容如下:
　　 1.采用Adler方法,以較高產(chǎn)率合成了5種不同取代基的單羥基卟啉-5,10,15-三(4-R-苯基)-20-(4-羥基苯基)卟啉(R=溴,甲基

5、,甲氧基,氯和氫)。
　　 2.以單羥基卟啉為原料,將異環(huán)磷酰胺氮芥成功的引入到卟啉分子中,用一鍋法制備了單卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥。為了研究異環(huán)磷酰胺氮芥中氮原子在異環(huán)磷酰胺氮芥的作用,我們用氧原子代替氮原子,制備了第二類卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物-卟啉氧代異環(huán)磷酰胺氮芥。通過(guò)控制三氯氧磷和單羥基卟啉的反應(yīng)比例,反應(yīng)溫度等條件,從而控制單羥基卟啉的磷酸酯化程度,成功地合成了第三類卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物-雙卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥。

6、　　 3.在避光的條件下,采用噻唑藍(lán)(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽,MTT)比色法,測(cè)試了三類卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物對(duì)人源肝癌細(xì)胞(BEL-7402)和正常肝臟(L-02)的體外活性。卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷能力。在相同條件下,單卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥的活性最高,雙卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥的活性最低。每一類卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物生物活性受到取代基的影響,溴取代的卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物的活

7、性最高。
　　 4.為了進(jìn)一步研究生物活性的差異,我們進(jìn)行了體外細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明:卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物在腫瘤細(xì)胞中的濃度大于在正常肝臟細(xì)胞的濃度。單卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥對(duì)腫瘤細(xì)胞的吸附能力最強(qiáng),雙卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥的吸附能力最弱。在每一類卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物中,不同取代基的吸附能力有較大差異,溴取代的吸附能力最高。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明不同的取代基引起卟啉異環(huán)磷酰胺氮芥衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞的富集能力的差異,最終影響卟啉異環(huán)磷酰