水仙環(huán)素衍生物的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、水仙環(huán)素是從水仙屬植物中分離得到的多羥基生物堿類化合物，美國癌癥協(xié)會公布的數(shù)據(jù)顯示，其對60種腫瘤細(xì)胞的IC50值在50-63nM之間，對正常內(nèi)皮細(xì)胞的IC50值為87-97nM，表明水仙環(huán)素雖然具有良好的抗腫瘤活性，但治療窗較窄。
　　已有構(gòu)效關(guān)系研究表明，水仙環(huán)素母體結(jié)構(gòu)修飾位點中僅C-2位羥基的酯化修飾有利于發(fā)揮其抗腫瘤活性。因此，本課題依據(jù)拼合原理，設(shè)計在水仙環(huán)素C-2位引入抗腫瘤化合物美登木素和紫杉醇的重要藥效團(tuán)，經(jīng)3步

2、反應(yīng)以33.6％和31.9％的收率分別得到化合物2-28和2-31，經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜確證其結(jié)構(gòu)。初步體外抗腫瘤活性測試表明，化合物2-28和2-31對7株腫瘤細(xì)胞（肺腺癌A549，腸癌HCT116，乳腺癌MDA-MB-231，肝癌HepG2，前列腺癌DU145，黑色素瘤A375和子宮內(nèi)膜癌Ishikawa)的IC50值分別介于5.01-34.00μM和1.02-8.65μM，均弱于水仙環(huán)素(IC50值介于0.05-0.73μM

3、)?；衔?-31對肝癌HepG2細(xì)胞株的IC50值為1.02μM，值得進(jìn)一步研究?；衔?-31的抗腫瘤活性優(yōu)于2-28，推測與紫杉醇側(cè)鏈中的芳環(huán)結(jié)構(gòu)與靶酶存在的π-π疏水效應(yīng)有關(guān)。
　　文獻(xiàn)報道，水仙環(huán)素在安全劑量下對多種小鼠腦轉(zhuǎn)移瘤有治療作用，但其LogP預(yù)測值為-1.005，遠(yuǎn)低于透過血腦屏障的要求（LogP值2-5范圍）。本課題嘗試經(jīng)短鏈連接子在水仙環(huán)素C-2位羥基上引入硫胺素側(cè)鏈，期望通過改變二硫鍵的取代基而調(diào)節(jié)水仙環(huán)

4、素衍生物的LogP值和環(huán)合速率，實現(xiàn)其腦內(nèi)定向蓄積的目的。在目標(biāo)化合物理化性質(zhì)預(yù)測的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了5個含有硫胺素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的水仙環(huán)素衍生物，所有中間體及目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜確證，并對關(guān)鍵合成步驟進(jìn)行條件優(yōu)化。對9株腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性測試中，5個水仙環(huán)素衍生物均具有較好的抗腫瘤活性，尤其對人腸癌細(xì)胞HCT116，人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231，人前列腺癌細(xì)胞DU145和人黑色素瘤細(xì)胞A375的活性顯著，其I

5、C50值均在1μM以內(nèi)。經(jīng)修飾的5個化合物，對MDA-MB-231的抗腫瘤活性優(yōu)于陽性藥阿霉素，對MDA-MB-231的抗腫瘤應(yīng)用具有較好的研究價值?；衔?-20對HCT116，MDA-MB-231和DU145的IC50值分別為0.03μM，0.25μM和0.002μM，抗腫瘤活性優(yōu)于水仙環(huán)素，值得進(jìn)一步的體內(nèi)活性評價研究。雖然硫胺素側(cè)鏈修飾的水仙環(huán)素衍生物對兩株膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的體外抑制活性均稍弱于水仙環(huán)素，但化合物3-20，3-22和