藥物合成專業(yè)畢業(yè)論文_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、<p><b>  目錄</b></p><p><b>  第一章4</b></p><p>  1.1耦合反應(yīng)簡(jiǎn)單介紹4</p><p>  1.1.1偶合過(guò)程特點(diǎn)4</p><p>  1.1.2偶合常數(shù)的影響因素5</p><p>  1.2.1反應(yīng)

2、藥品介紹5</p><p><b>  碘苯6</b></p><p><b>  碘苯的結(jié)構(gòu)6</b></p><p><b>  第二章6</b></p><p>  2.1實(shí)驗(yàn)藥品表7</p><p>  2.2實(shí)驗(yàn)儀器如下表7<

3、/p><p><b>  2.3表征方法7</b></p><p>  2.3.1 核磁共振分析7</p><p>  2.4 合成路線8</p><p>  2.4.1第一步反應(yīng)8</p><p>  2.4.2第二步反應(yīng)9</p><p><b> 

4、 2.4.310</b></p><p>  實(shí)驗(yàn)一補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)10</p><p>  2.4.4配體制備11</p><p>  第三章討論與結(jié)論11</p><p><b>  附錄13</b></p><p>  摘要 :β-酮亞胺作為一種有效的銅配合物對(duì)于含氮雜環(huán)和芳基

5、鹵化物的的反應(yīng)有很好的效果,β-酮亞胺被發(fā)現(xiàn)時(shí)是有效地便宜的易得的配體,紐縵耦合反應(yīng)的銅堿配體的更深入的設(shè)計(jì)和應(yīng)用會(huì)更普遍。 </p><p>  Keywords: </p><p>  關(guān)鍵詞:b -Ketoimine copper-catalyzedβ-酮亞胺銅,催化耦合 N-Arylation N -芳基化反應(yīng) Imidazole咪唑 ,芳基溴化物</p>&l

6、t;p><b>  第一章</b></p><p><b>  緒論</b></p><p>  N-芳基含氮雜環(huán)和N-芳基胺化合物廣泛應(yīng)用于生化、藥物、光電轉(zhuǎn)化材料中。合成這類化合物的銅催化N-芳基化法在最近幾年取得的較大的進(jìn)展,特別是很多新的配體被報(bào)道。但仍存在催化劑活性不高、配體實(shí)用性差、底物適用范圍窄、官能團(tuán)容忍性差等缺點(diǎn)。因此,研

7、究開(kāi)發(fā)出高效、通用、價(jià)廉易得的配體用于銅催化N-芳基化反應(yīng)仍然是人們追求的目標(biāo)。銅催化的Ullmann反應(yīng)是合成這類物質(zhì)的經(jīng)典方法。在近十年中,Ullmaan反應(yīng)的研究取得了很大的進(jìn)展。但是苛刻的反應(yīng)條件仍限制了該反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)中的應(yīng)用。我們課題組在研究銅催化C-N偶聯(lián)反應(yīng)的配體時(shí)具有加速反應(yīng)的性質(zhì)。以氧亞銅為催化劑,不需要加入配體,在溫和的條件下咪唑和+碘苯即可發(fā)生N-芳基化反應(yīng)。強(qiáng)烈吸電子基的鹵化物或不受阻礙的底物的耦合在反應(yīng)中

8、明顯的增長(zhǎng)被觀測(cè)到了在比較亞銅鹽的接觸活性時(shí)發(fā)現(xiàn)Cu2O是最有效的產(chǎn)率,</p><p>  對(duì)于氮芳基化還有其他配體能起到催化作用,下面是對(duì)于磷配體與鈀配體的簡(jiǎn)單介紹:</p><p>  含氮配體在膦配體替代研究中居于非常重要的地位。亞胺類配體一般包括α-雙亞胺和希夫堿,具有良好的配位性能和多種配位方式。雙亞胺類配體具有模塊性,其電子性質(zhì)和空間位阻性質(zhì)可以通過(guò)其取代基進(jìn)行相對(duì)獨(dú)立的調(diào)節(jié)

9、,從而達(dá)到優(yōu)化配體的目的。</p><p>  Pd(OAc)_2/MeONa/EtOH催化體系能夠高效地催化Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在常溫和1 mol%鈀催化劑的條件下,鹵代芳烴與芳基硼酸能夠在極短的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)完畢,并且可以得到高的產(chǎn)率;在改變反應(yīng)體系的溶劑,同時(shí)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間后,該體系還能夠適應(yīng)于活性不高的雜環(huán)鹵代芳烴和雜環(huán)硼酸的反應(yīng)。</p><p>  1.1耦合反應(yīng)簡(jiǎn)單介紹<

10、;/p><p>  1.1.1偶合過(guò)程特點(diǎn)</p><p>  為了避免副反應(yīng),偶合要在0~15℃下進(jìn)行,并控制偶合組分微過(guò)量,使重氮組分完全反應(yīng)。偶合一般在水介質(zhì)中進(jìn)行,不同類型的偶合組分對(duì)介質(zhì)要求不同的pH。酚類偶合時(shí)在弱堿性介質(zhì)中速率較快;芳胺偶合時(shí)在弱酸性介質(zhì)中速率較快。偶合是親電取代反應(yīng),偶氮基(-N=N-)通常進(jìn)入羥基、氨基的鄰位或?qū)ξ弧S行┌被练踊撬徕c,如1-氨基-8-萘酚-3

11、,6-二磺酸單鈉鹽(即H酸的單鈉鹽),可以在兩個(gè)位置偶合。第一次偶合要在酸性介質(zhì)中進(jìn)行,先在氨基的鄰位引入偶氮基;然后在堿性介質(zhì)中偶合,使第二個(gè)偶氮基進(jìn)入羥基的鄰位。但若先在堿性介質(zhì)中偶合,就不能再進(jìn)行第二次偶合了。有些氨基萘酚磺酸,如2-氨基-8-萘酚-6-磺酸(即γ酸),只能在酸性或堿性介質(zhì)中偶合一次。偶合反應(yīng)完成后,有時(shí)需要加熱對(duì)偶氮染料進(jìn)行后處理。 </p><p>  偶合一般用釜式反應(yīng)器間歇操作。為了

12、防止稀酸的腐蝕,一般用搪瓷或襯瓷磚的反應(yīng)鍋,并向鍋中直接加入碎冰或者將冷凍鹽水通入夾套或搪瓷蛇管來(lái)控制反應(yīng)溫度。在反應(yīng)后如需加熱,可用直接蒸汽或間接蒸汽</p><p>  1.1.2偶合常數(shù)的影響因素</p><p>  主要有偶合核間的距離、角度及電子云密度。 </p><p><b>  ① 間隔的鍵數(shù) </b></p>&

13、lt;p>  偕偶的偶合常數(shù)以J表示,飽和烷烴中氫的∣J∣為10~15Hz,烯氫的∣J∣為0~5Hz。 </p><p>  鄰偶的偶合常數(shù)以J表示,J為6~8Hz,規(guī)律是:J>J>≈J>J。J通常大于12Hz,J通常小于12Hz,它們均隨著雙鍵上取代基的電負(fù)性的增加而減小,隨著與π鍵的共軛而增加。這在結(jié)構(gòu)解析中很有用。 </p><p>  遠(yuǎn)程偶合的偶合常數(shù)除了具有π鍵系統(tǒng)的外,

14、J值均較小,為0~3Hz。 </p><p><b> ?、?角度 </b></p><p>  偶合常數(shù)通常隨角度的改變而改變,以飽和烴的鄰偶為例,其偶合常數(shù)的范圍為0~16Hz。在開(kāi)鏈化合物中,由于鍵自由旋轉(zhuǎn)的均化作用,J為6~8Hz;對(duì)于環(huán)狀結(jié)構(gòu),鍵不能自由旋轉(zhuǎn)時(shí),J值與夾角有關(guān)(如下圖)。 </p><p><b>  ③ 電

15、負(fù)性 </b></p><p>  由于偶合靠?jī)r(jià)電子傳遞,取代基的電負(fù)性越大,導(dǎo)致核外的電子云密度降低,J值減小</p><p>  1.2.1反應(yīng)藥品介紹</p><p><b>  1 咪唑的結(jié)構(gòu) </b></p><p><b>  【制備或來(lái)源】 </b></p>

16、<p> ?。?)甲酰胺和乙二胺固相催化脫氫,催化劑為以三氧化二鋁為載體的鉑;(2)以乙二醛為原料,在甲醛中與硫酸銨(或氨)在85~90℃反應(yīng)而得。 </p><p>  性質(zhì):白色棱形或片狀結(jié)晶,易溶于水,乙醇,乙醚,氯仿中,微溶于苯,難溶于石油醚,有毒,對(duì)皮膚,粘膜有刺激性和腐蝕性</p><p>  咪唑容易發(fā)生4位或5位的親電取代,其中5位更容易</p>&

17、lt;p><b>  碘苯</b></p><p>  碘苯的結(jié)構(gòu) </p><p>  物化性質(zhì)(Physical Properties) </p><p>  密度1.82,熔點(diǎn) -30℃ ,沸點(diǎn)188 °C ,折射率1.618-1.62 ,閃點(diǎn)74 °C </p><p>  溶于

18、醇、醚、苯氯仿、不溶于水。 </p><p>  無(wú)色重質(zhì)液體。遇光、空氣中放置易變黃,有特殊氣味。 </p><p><b>  低毒,有刺激性。 </b></p><p>  碘苯的存儲(chǔ) 密封陰涼干燥避光保存。 </p><p><b>  氧化亞銅</b></p><p&g

19、t;<b>  氧化亞銅結(jié)構(gòu)</b></p><p><b>  性質(zhì):</b></p><p>  不溶于水,溶液顯藍(lán)色</p><p>  高溫時(shí)氧化亞銅的穩(wěn)定性是高于氧化銅</p><p>  氧化亞銅只能與強(qiáng)氧化性酸反應(yīng),他能被進(jìn)一步被氧化得到+2價(jià)的銅. </p><p

20、><b>  第二章</b></p><p><b>  實(shí)驗(yàn)部分</b></p><p><b>  2.1實(shí)驗(yàn)藥品表</b></p><p>  2.2實(shí)驗(yàn)儀器如下表</p><p><b>  2.3表征方法</b></p>&l

21、t;p>  2.3.1 核磁共振分析</p><p>  核磁共振儀對(duì)合成的化合物進(jìn)行H-NMR分析,1H-NMR溶劑為氘代氯仿和二甲基亞砜</p><p><b>  液質(zhì)分析</b></p><p>  液質(zhì)譜聯(lián)用儀對(duì)化合物進(jìn)行LCMS分析</p><p><b>  2.4 合成路線</b

22、></p><p>  2.4.1第一步反應(yīng)</p><p><b>  圖表一</b></p><p><b>  操作步驟</b></p><p>  Into a 500-mL 4-necked round-bottom flask, was placed a solution of i

23、odobenzene (27.3 g, 133.82 mmol, 1.00 equiv) in N,N-dimethylformamide (300 mL), 1H-imidazole (11.08 g, 162.76 mmol, 1.20 equiv), oxodicopper (2 g, 13.98 mmol, 0.10 equiv), potassium methaneperoxoate potassium (37 g, 265.

24、78 mmol, 2.00 equiv), (2E)-2-[(4-fluorophenyl)imino]pentan-3-one (4 g, 20.70 mmol, 0.20 equiv). The resulting solution was stirred for 18 h at 140oC in an oil bath. The reaction mixture was cooled to 25 degree C</p>

25、;<p>  在500ml四口瓶中加300mlDMF,將碘代苯(27.3 g, 133.82 mmol, 1.00 equiv)溶解到DMF中加咪唑(11.08 g, 162.76 mmol, 1.20 equiv),Cu2O (2 g, 13.98 mmol, 0.10 equiv),K2CO3 (37 g, 265.78 mmol, 2.00 equiv),油浴升溫到140 oC,反應(yīng)18小時(shí)。水浴降溫到25 oC。抽

26、濾漏斗過(guò)濾,用300ml水洗抽濾物重復(fù)3次。水洗物用EA萃取3次每次用150ml,合并有機(jī)相,減壓真空濃縮,得黃色油狀液體14.5 g (75%)</p><p><b>  圖表一反應(yīng)結(jié)果</b></p><p><b>  其它實(shí)驗(yàn)</b></p><p>  2.4.2第二步反應(yīng)</p><p&g

27、t;<b>  反應(yīng)方程</b></p><p><b>  CF3SO3H</b></p><p><b>  圖表二</b></p><p><b>  操作步驟</b></p><p>  Into a 250-mL 4-necked round-b

28、ottom flask, was placed a solution of 1-phenyl-1H-imidazole (7 g, 48.55 mmol, 1.00 equiv) in ethyl acetate (50 g), CF3SO3H (6.5 g, 48.51 mmol, 1.00 equiv). The resulting solution was stirred for 1 h at 22oC in a water ba

29、th and cooled for 2 hours. The solids were collected by filtration. The resulting mixture was concentrated under vacuum. This resulted in 6.5 g (93%) of 1-phenyl-1H-imidazole as a colorless solid.</p><p>  在

30、250ml 4口瓶中加入EA (50 g),將1-苯基-1H-咪唑(7 g, 48.55 mmol, 1.00 equiv)溶解到EA中。滴加CF3SO3H (6.5 g, 48.51 mmol, 1.00 equiv)。22 oC反應(yīng)1小時(shí);有大量白色固體析出,,水浴冷卻2小時(shí),抽濾收集固體。將固體真空濃縮。得白色固體1-苯基-1H-咪唑鹽6.5 g (93%)。</p><p><b>  圖表二反

31、應(yīng)結(jié)果</b></p><p>  其它實(shí)驗(yàn)(室溫條件)</p><p><b>  2.4.3</b></p><p><b>  實(shí)驗(yàn)一補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)</b></p><p>  在實(shí)驗(yàn)一中補(bǔ)加配體再按照一中的方法得到產(chǎn)品,投料量如下表,得到產(chǎn)品后除配體。</p><p

32、><b>  2.4.4配體制備</b></p><p>  Synthetic procedure and characterization data for L1. A mixture of acetylacetone (25.75 ml, 0.25 mol), 4-fluoroaniline (24.0 ml, 0.25 mol), and (5 mmol) toluene-4-

33、sulfonic acid was refluxed for 4 h in toluene, and the water was removed. The reaction mixture was filtered through a plug of silica gel and concentrated to dry in vacuo. The residue was dissolved in refluxing hexane and

34、 then cooled for crystallization. Ligand L1 was obtained as colorless crystals. (33.8 g, 70% yield). </p><p>  戊間二酮(25.75 ml, 0.25 mol),4-氟苯胺(24.0 ml, 0.25 mol),甲苯-4-磺酸(5 mmol),在甲苯中回流4小時(shí),脫水,過(guò)柱子,收集產(chǎn)品,真空抽干,將得

35、到的殘?jiān)芙獾秸和橹谢亓骼鋮s結(jié)晶,獲得無(wú)色晶體(33.8 g, 70% yield)。</p><p><b>  除配體</b></p><p>  1用10%的鹽酸將產(chǎn)品調(diào)酸PH=1加入與產(chǎn)品體積比為4 :1的石油醚萃取配體 </p><p>  2 HPLC檢測(cè)水中的配體含量幾乎沒(méi)有</p><p>  3用10

36、%NaHCO3將水相調(diào)堿PH=13用乙酸乙酯萃取水相(萃取方法如1)</p><p>  4將3中的到的有機(jī)相加壓蒸餾的到棕色液體。 </p><p><b>  2.4.5除銅離子</b></p><p>  有水洗法除銅離子反應(yīng)溶劑(DMF)與水比例為1 : 5,洗三次,且每次充分混勻,靜置4min萃取有機(jī)相中的銅離子到水相中,分液

37、漏斗分離水相,獲得基本無(wú)銅離子的有機(jī)相。</p><p><b>  第三章討論與結(jié)論 </b></p><p><b>  反應(yīng)一</b></p><p>  1 在反應(yīng)一中當(dāng)咪唑與碘代苯比例達(dá)到一定比例時(shí),再提高咪唑投入量產(chǎn)品的產(chǎn)率提高幅度不大。</p><p>  咪唑投料量改變其

38、他條件與實(shí)驗(yàn)相同的產(chǎn)品產(chǎn)率 (見(jiàn)下表)</p><p>  碘代苯與溴代苯耦合反應(yīng)相比有產(chǎn)率高反應(yīng)溫度低產(chǎn)率高的特點(diǎn)</p><p>  3 在無(wú)銅類催化劑的情況下碘代苯與咪唑很難反應(yīng)</p><p>  4 此步反應(yīng)Cu2O催化效率較好可不添加配體也能達(dá)到78%的產(chǎn)率</p><p>  反應(yīng)二

39、 </p><p>  反應(yīng)一中的產(chǎn)物與三氟甲基磺酸形成相對(duì)穩(wěn)定的鹽 </p><p>  因其三氟甲磺酸極易吸潮,所以沒(méi)有成鹽酸鹽</p><p>  此步反應(yīng)最好反應(yīng)一小時(shí)以上以保證高的成鹽率</p><p><b>  附錄</b

40、></p><p><b>  原料核磁圖</b></p><p><b>  合成一反應(yīng)結(jié)果圖</b></p><p><b>  合成二反應(yīng)結(jié)果圖</b></p><p><b>  中文翻譯</b></p><p>  

41、b-酮亞胺作為一種有效的銅配合物對(duì)于含氮雜環(huán)和芳基鹵化物的的反應(yīng)有很好的效果</p><p>  薛飛,蔡程頤,孫紅梅,申齊,</p><p>  Key Laboratory of Organic Synthesis of Jiangsu Province, College of Chemistry and Chemical Engineering Suzhou (Soochow) Un

42、iversity,江蘇省有機(jī)合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,蘇州大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程, </p><p>  Ren ' ai Road, Suzhou Industrial Park, Suzhou 215123, People ' s Republic of China仁愛(ài)路,蘇州工業(yè)園區(qū),蘇州215123,中國(guó)中華人民共和國(guó) </p><p>  Article history: 文章

43、歷史: </p><p>  Received 25 January 2008 收到2008年1月25日 </p><p>  Revised 29 April 2008 經(jīng)修訂的2008年4月29日 </p><p>  Accepted 5 May 2008 接受2008年5月5日 </p><p>  Available online

44、9 May 2008 可在線零零八年五月九日 </p><p>  Keywords: 關(guān)鍵詞: </p><p>  b -Ketoimine copper-catalyzed β-酮亞胺銅,催化耦合</p><p>  N-Arylation N -芳基化反應(yīng) </p><p>  Imidazole 咪唑 ,芳基溴化物</p>

45、;<p><b>  摘要</b></p><p>  Cu20/b-酮亞胺L1,一種高效的銅催化體系已經(jīng)被研發(fā)出來(lái)了。它主要應(yīng)用于包含雜環(huán)與芳環(huán)碘化物及溴化物的N-芳基化合物。這一催化體系對(duì)于帶負(fù)電的,中性的以及帶正電的芳基溴化物有很好的效果,能夠使產(chǎn)物向更好的領(lǐng)域發(fā)展。</p><p>  這種紐曼型的耦合反應(yīng)是含氮芳香類化合物連接方式中最具代表性的

46、一類。</p><p>  這一結(jié)構(gòu)多見(jiàn)于許多天然的且有生物活性的產(chǎn)品和一些藥用化合物。</p><p>  傳統(tǒng)的銅催化紐曼耦合一般多在比較苛刻的條件下才能反應(yīng),包括高溫度,高的銅離子數(shù)量以及充足的反應(yīng)時(shí)間</p><p>  然而,這種方法存在較低的官能團(tuán)相容性以及較貧瘠的底物一般性的缺陷。</p><p>  Buchwald3 and

47、 Taillefer4分別報(bào)道說(shuō)銅與由芳基鹵化物和雜環(huán)的胺化物的反應(yīng)可以通過(guò)增加二胺和肟/亞胺衍生物作為添加劑來(lái)得到提高,他們已付出了巨大的努力去探索這一有效的配合物,</p><p>  事實(shí)上,越來(lái)越多的化合物被發(fā)現(xiàn)作為耦合反應(yīng)的配體具有良好的效果,including amino acids, diamines, diimines, 包括氨基酸,二胺,芳香胺, aminoarenethiol, oxime-p

48、hosphine, 8-hydroxyquinoline, 1肟膦,8-羥基喹啉,1,10 – 臨二氮雜菲等等。</p><p>  然而,大多數(shù)的反應(yīng) 受限于咪唑與芳基碘化物或帶有強(qiáng)烈供電子基的heteroarylamines 或帶有強(qiáng)烈吸電子基的鹵化物或不受阻礙的底物的耦合在反應(yīng)中明顯的增長(zhǎng)被觀測(cè)到了在比較亞銅鹽的接觸活性時(shí)發(fā)現(xiàn)Cu2O是最有效的產(chǎn)率依照Cu2O > CuI > CuBr >

49、 CuCl 順序遞減堿對(duì)反應(yīng)的進(jìn)程的影響很大當(dāng)用KOtBu能的到最高的產(chǎn)率 (Table 1,entries 6–10) 在對(duì)溶劑的研究中DMF是最有效地然而CH3CN和甲苯是沒(méi)有效果的用DMF做溶劑在45度的低溫下加入10%mol的Cu2O和KOtBu 能有84%的產(chǎn)率(Table 1, entry21).帶有多種芳基溴化物的咪唑的含氮雜環(huán),它的鹵化芳基已經(jīng)被很深入的研究過(guò),在最合適的條件去估測(cè)CU2O/L1系統(tǒng)的一半情況反應(yīng)中咪唑

50、帶有的中立電子和不足的芳基溴化物是實(shí)現(xiàn)被檢測(cè)到的,所以第五種包含某些功能基團(tuán)已經(jīng)證實(shí)了芳基化咪唑的疑問(wèn)。這結(jié)果被收集到表二中這些帶有芳基鹵化物的反應(yīng)用10 mol % Cu2O去提供相應(yīng)的耦合反應(yīng)平穩(wěn)的發(fā)生進(jìn)而得到極好的產(chǎn)率。特別的是,這說(shuō)明催化劑系統(tǒng)能使咪唑和鄰位取代的芳基溴化物芳基化變得容易</p><p><b> ?。▓D表見(jiàn)英文)</b></p><p>&l

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