haart治療

1、HIV/AIDS相關(guān)治療,武威涼州醫(yī)院 嚴(yán)如慶,,截止目前（2016年5月份最新數(shù)據(jù)-僅發(fā)現(xiàn)） 全國(guó)范圍內(nèi)HIV感染者70余萬(wàn)，累計(jì)服藥者30多萬(wàn)（包括1次服藥者） HCV感染 1000多萬(wàn)（僅HCV RNA陽(yáng)性，若抗HIV陽(yáng)性者更多，WHO2030年目標(biāo)徹底消滅HCV） HBV感染 9300多萬(wàn)（其中200-300萬(wàn)需要抗病毒治療）,,幾類高危人群性工作者男同性戀吸毒（ART前提必

2、須強(qiáng)制戒毒，否則依從性差，極易耐藥）血制品接觸HIV感染孕婦,,一、治療目標(biāo)二、何時(shí)開(kāi)始HAART三、方案選擇四、何時(shí)更換五、HIV合并TB、HBV、HCV的治療及方案選擇六、何時(shí)終止,一、治療目標(biāo),最終目的：延長(zhǎng)病人生命、 同時(shí)盡可能保持最好的健康 和生活質(zhì)量總目標(biāo)：降低我國(guó)HIV感染者 和艾滋病患者的發(fā)病率和死 亡率，并通過(guò)有效抗病毒治療減少傳播目標(biāo)為什么不是治愈呢？,,治療成功和失敗包括病

3、毒學(xué)、免疫學(xué)和臨床病毒學(xué)成功：VL檢測(cè)線以上（北京佑安初次ART或換藥后3月即復(fù)查VL判斷病毒學(xué)成功，地方每年1次；通常如果4w后VL>5000copies/ml,發(fā)生治療失敗可能性較大） 波動(dòng)：一般指病毒載量小幅上升，而其之前或之后的病毒載量仍舊低于50copies/ml。波動(dòng)不代表失敗，無(wú)需更換方案。,,免疫學(xué)成功：CD4+T 上升-無(wú)確切定義 上升的兩個(gè)階段：3-4月內(nèi)，上升迅速；之后上升緩慢（但不會(huì)達(dá)到或超

4、過(guò)正常水平，并且基線水平越低，越不可能恢復(fù)到正常水平）免疫學(xué)失?。篊D4小于HAART治療前的基線水平，CD4水平比治療峰值下降>50%,HAART治療12月以上，CD4持續(xù)低于100/mm3。,,臨床治療成功：通過(guò)臨床終點(diǎn)的減少判斷（艾滋病指征性疾病、死亡），也可看作HAART治療帶來(lái)的全身狀況的明顯改善臨床治療失敗：發(fā)展為艾滋病指征性疾病甚至死亡（CD4+T上升過(guò)程中出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染不代表HAART失敗，為IRIS）,

5、一線在治病人病毒學(xué)效果及病毒載量檢測(cè)情況,二、何時(shí)開(kāi)始HARRT,急性感染期 任何CD4+T水平 推薦治療WHO分期III、IV期 任何CD4+T水平 治療WHO任何分期

6、 CD4+T10~5copies/ml 2.CD4 建議治療 下降較快(每年降低>100) 3. age>65y,有治療意愿WHO任何分期

7、 CD4任何水平，同時(shí)1.合并活動(dòng) 性結(jié)核 2.合并HBV，并需要抗 建議治療 HBV 3.HIV相關(guān)腎病 4.配偶或

8、 固定性伴侶中HIV陽(yáng)性一方， 有治療意愿,,目前國(guó)家CDC擬定抗病毒治療手冊(cè)第4版已經(jīng)編纂、校正完成，更新部分內(nèi)容，進(jìn)一步放寬了HAART治療的標(biāo)準(zhǔn)，估計(jì)2016年年底可刊印發(fā)行。 此次第4版的更新將HAART治療指征進(jìn)一步放寬-發(fā)現(xiàn)就治療，治療即預(yù)防，符合2015年歐盟與美國(guó)達(dá)成共識(shí)。,,,ART initiat

9、ion criteria,CD4≤200,,CD4≤350,,CD4≤500,,13,艾滋病治療的20歲的人在高收入國(guó)家，艾滋病病毒感染者的生存預(yù)期影響（不同時(shí)期）,ARV預(yù)防HIV相關(guān)疾病以及與艾滋病相關(guān)的死亡從而延長(zhǎng)預(yù)期壽命,1995-1996,2000-2002,2003-2006,2006-2007,2010-,HIV(-),51個(gè)國(guó)家死亡率與ART治療覆蓋率研究（個(gè)人有益）,Andrew Hill et al

10、. World AIDS Conference 2014 [LBPE29],15,,早期治療--提高健康生存率歐美14個(gè)隊(duì)列—4.5萬(wàn)人,根據(jù)HAART的起始時(shí)間不同，HIV感染者的預(yù)期壽命比非感染者短10-30年,CD4范圍,ART-Cohort Collaboration. Lancet. 372:293-299,,START: 立即vs延遲ART的癌癥事件,至癌癥事件的時(shí)間,10,8,6,4,2,0,事件的累積百分比,0,12,

11、24,36,48,60,月,,,*立即ART：鱗狀細(xì)胞癌、漿細(xì)胞骨髓瘤、膀胱癌、纖維肉瘤。延遲ART：胃腺癌、乳腺癌、輸尿管癌、惡性黑色素瘤、髓系白血病、甲狀腺癌、平滑肌肉瘤、肝癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,INSIGHT START Group. N Engl J Med. 2015;[Epub ahead of print]. Lundgren J, et al. IAS 2015. Abstract MOSY0302. Reproduc

12、ed with permission.,延遲ART,立即ART,發(fā)生率/100 PY: 立即組, 0.20; 延遲組, 0.56(HR: 0.36; 95% CI: 0.19-0.66; P = .001),三、方案選擇,HAART幾個(gè)切入點(diǎn) 吸附-融合-進(jìn)入-反轉(zhuǎn)錄-（整合DNA）-蛋白合成-組裝、出芽 T-20

13、 整合酶抑制，RAL CCR5受體拮抗 抑制HIV蛋白切割成功能蛋白，PIs 抑制反轉(zhuǎn)錄，NRTIs、NNRTIs,,,,,,ARVs的作用位點(diǎn),抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療（ART）方案

14、變遷,1，Mono-therapy 單一藥物治療。 美國(guó)于1987年應(yīng)用AZT進(jìn)行單種藥物進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART），治療初期有療，幾乎100%的患者在治療12周后出現(xiàn)病毒的反跳，目前只用于母嬰阻斷和PEP2，Bi-therapy 二種核苷類藥物聯(lián)合治療。1995年提出了2種核苷類藥物聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單核苷類藥物的療效，目前只用于母嬰阻斷和PEP3，Triple-threpy 1996年 HAART。組合方案分為2種：NR

15、TIs + PIs AZT=3TC+IND 最早HAART治療組合。目前已不用單一的PI治療，建議用2種PI，其中的一種作為激動(dòng)劑。最常見(jiàn)的Krletra（Lopinavir +Ritonavir）。在服用的過(guò)程中不再受食物的限制. NRTIs + 1NNRTI。 d4T +3TC+EFV . 4，單劑量組合fixed-dose combinations Atripla TDF,FTC,EFV,,雞尾酒療法

16、-何大一 美籍華人，首先提出多種藥物組合治療HIV，并榮登時(shí)代周刊封面，奠定了HAART的基礎(chǔ),,基本組成 骨干+第三種 2 NRTIs + 1 NNRTIs （或1NRTIs） 1 PIs 1 RTL（整合酶抑制劑） 骨干藥物：AZT、3TC、TDF、（FTC-無(wú)藥、ABC-成人不免費(fèi)、ddI-副作

17、用大已不用、d4T-逐漸被替代） 第三種藥物：NNRTIs： NVP、EFV PIs： LPV/r RTL：RAL（艾生特，RAL比EFV病毒學(xué)、免疫學(xué)應(yīng)答快，可用于一線ART，但自費(fèi)） 方案僅針對(duì)HIV-1，而對(duì)HIV-2，NNRTIs是天然耐藥的,,,兒童抗病毒治療方案選擇：

18、 骨干藥物 + 其他一種藥物 AZT+3TC或ABC+3TC EFV、NVP、KLC 未曾暴露于NNRTIS，可選擇EFV、NVP、KLC 既往暴露于NNRTIS，選擇KLC 體重小于10kg或小于3歲，不使用EFV，選擇NVP、KLC 已經(jīng)使用呢d4

19、T的患者逐漸用AZT或ABC替換,,一線方案 TDF或AZT/3TC/EFV或NVP 1.若TDF、AZT都不能用時(shí)，可選ABC，但方案就是部分自費(fèi)方案；若合并HBV，首選TDF；若既往HBV用過(guò)3TC，繼續(xù)使用3TC；在孕婦的ART中優(yōu)先選擇含AZT的三聯(lián)方案； 2.若腎功異常，可暫不用TDF；若N<0.75*10~9/L或Hb<90g/L,不選AZT；若為高敏體質(zhì)或明顯過(guò)敏，不選ABC、NVP；若肝

20、功明顯高或合并肝炎等肝病，肝功能差，不選NVP；若妊娠或育齡期擬妊娠，不選EFV；若合并結(jié)核使用利福平，不用NVP； 3.若有可能，先TDF，若耐藥后再選AZT；若有可能，做HLAB*5701篩查，其陽(yáng)性者不應(yīng)使用ABC；若有可能，更換目前方案中已經(jīng)使用的d4T；若有可能不同時(shí)使用ABC和一種NNRIs(EFV或NVP)；若有可能不同時(shí)使用EFV和NVP；若有可能不同時(shí)使用TDF和ddi；若有可能，所有藥物同時(shí)開(kāi)始。,四、何時(shí)更換方

21、案,更換方案原因 1.急性副反應(yīng) 2.長(zhǎng)期毒性 3.治療失敗,,急性副反應(yīng) 嚴(yán)重腹瀉，嚴(yán)重惡心嘔吐，神經(jīng)炎（d4T、ddi），嚴(yán)重貧血（AZT），嚴(yán)重進(jìn)行性肌肉無(wú)力（d4T、ddi），胰腺炎（d4T、ddi），乳酸酸中毒（d4T、ddi，但所有NRTIs都有可能）（乏力、虛弱需謹(jǐn)慎，>5mmol/L,停藥），嚴(yán)重過(guò)敏（ABC、NNRTIs）（1-2級(jí)皮疹可暫不停藥，若3-4級(jí)皮疹，伴有水泡、水腫

22、 、破潰須停藥），腎衰竭（TDF、IDV），腎結(jié)石（IDV），肝毒性（大于5倍NVP、TPV），黃疸（NVP、ATV、IDV、TPV），嚴(yán)重反復(fù)甲床炎（IDV、3TC），精神?。‥FV）,,治療失敗病毒學(xué)失敗： 1.病毒學(xué)失?。何茨苓_(dá)到VL400copies/ml 3.病毒反彈：曾被完全抑制，但目前監(jiān)測(cè)到VL>400copies/ml 4.持續(xù)的低水平病毒血癥： 可以檢測(cè)到，但VL<1000copies/ml

23、5.一過(guò)性病毒血癥：完全抑制后，偶爾一次檢測(cè)到，但隨后又回到檢測(cè)線以下免疫學(xué)失?。?1.CD4+T 下降或低于治療前的基線水平(連續(xù)2次，間隔3個(gè)月以上) 2.連續(xù)2次，間隔3個(gè)月以上，CD4降低大于治療峰值的50% 3.ART治療12月以上，持續(xù)低于100個(gè)/mm3,,治療失敗的入選標(biāo)準(zhǔn)（失敗原因：依從性、藥物不良反應(yīng)、吸收障礙、相互作用等藥代動(dòng)力學(xué)、耐藥）首先評(píng)估服藥依從性連續(xù)接受過(guò)HAART一線方案12月以上根據(jù)各地

24、檢測(cè)能力不同，制定換藥時(shí)機(jī)標(biāo)準(zhǔn)： 1.VL>1000copies/ml,進(jìn)行依從性教育，同時(shí)查耐藥（查耐藥需VL>1000,并正在服藥或停藥5000copies/ml,確認(rèn)依從性良好的情況下更換二線 3.不能及時(shí)查VL的，根據(jù)免疫學(xué)治療失敗更換二線方案 注：治療失敗處理原則：若是依從性問(wèn)題，尚未耐藥，依存性提高后治療可改善，若因依存性發(fā)生耐藥，則提高依存性后需二線方案，若是藥物不良反應(yīng)，尚未出現(xiàn)耐藥

25、，對(duì)癥止吐止瀉及更換部分藥物可改善治療失敗，若發(fā)生耐藥，需更換二線藥物，若是藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，調(diào)整服用時(shí)間方法、更換藥物可改善，若是耐藥檢測(cè)明確耐藥，則二線方案，在一線方案失敗更換之前排除IRIS可能,,藥物耐藥 AZT 突變位點(diǎn) 41670,10159（41、67、70、210、215、219） 3TC突變位點(diǎn) M184V TDF突變位點(diǎn) K64R 1.AZT誘導(dǎo)41、210、215位點(diǎn)突變后，對(duì)AZT高度耐藥，同時(shí)

26、對(duì)NRTIs耐藥，包括TDF，若先用TDF，發(fā)生K65R位點(diǎn)突變耐藥后對(duì)AZT有增敏作用（國(guó)內(nèi)先用AZT-便宜） 2.有AZT、d4T引起的T69、Q151M位點(diǎn)突變，對(duì)所有NRTIs耐藥 3.NNRTIs一旦耐藥，應(yīng)及時(shí)停藥，避免耐藥累積（突變位點(diǎn)越來(lái)越多） 4.若VL<檢測(cè)下限，但CD4持續(xù)<200,可用LPV/r替換EFV、NVP，但不一定有用,30,原病毒準(zhǔn)種,新病毒準(zhǔn)種,原先病毒,新病毒,藥物選擇

27、的壓力,藥物耐藥的理論根據(jù)：達(dá)爾文的進(jìn)化論--適者生存 基因突變和藥物選擇壓力 單藥治療誘導(dǎo)原先存在的突變株,,二線方案選擇 1.用兩種全新的NRTIS更換一線中的NRTIS藥物，但至少其中一種是全新的NRTIs藥物 2.

28、用PIs經(jīng)RTV激動(dòng)后替換EFV或NVP（LPV/r為高基因屏障，累積6個(gè)位點(diǎn)才會(huì)發(fā)生耐藥） 3.Mega-HAART,五、HIV合并TB、HBV、HCV的治療及方案選擇,HIV合并TB，建議盡早啟動(dòng)HAART 若CD4500,應(yīng)在8w內(nèi)開(kāi)始ART推薦方案 TDF或AZT/3TC/EFV 注：1.利福平降低NNRTIs的有效血藥濃度，一般不推薦使用聯(lián)用（R對(duì)EFV減效26%，但R與EFV共用時(shí)EFV仍600

29、mg qd，EFV與利福布丁聯(lián)用時(shí)，利福布丁需加量至450mg qd，NVP與利福布丁、克拉霉素共用無(wú)需調(diào)整劑量） 2.利福布丁與HAART藥物相互作用少，可替代R，但不能用利福噴丁替代，如在KLC的方案中，利福平可使KLC的藥效減少超過(guò)75%，故可用利福布丁替代R，或不用R） 3.若使用利福平的抗結(jié)核方案，強(qiáng)烈推薦用EFV等抗病毒方案,,抗TB療程：CDC推薦大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)方案療程，晚期艾滋病合并TB療程不清楚；建議合

30、并空洞或抗TB兩月后仍有臨床癥狀或痰涂片/痰培養(yǎng)陽(yáng)性者，延長(zhǎng)至9個(gè)月抗TB2月結(jié)束痰涂片陽(yáng)性者，可延長(zhǎng)1月強(qiáng)化期治療，抗TB3月后痰培養(yǎng)仍陽(yáng)性者，因再次進(jìn)行結(jié)核桿菌藥敏檢測(cè)，抗TB4月后痰培養(yǎng)仍為陽(yáng)性，考慮抗結(jié)核治療失敗，更換方案已經(jīng)開(kāi)始HAART后需抗結(jié)核治療，評(píng)估原有方案，改用含EFV的方案，對(duì)于抗TB前用NVP的，在抗TB結(jié)束后可繼續(xù)使用含EFV等方案或可以換回原含NVP的方案，換回時(shí)NVP無(wú)須引導(dǎo)期,,HIV合并HBV

31、 所有共感染者 若CD4=350,慢性肝炎活動(dòng)或肝硬化，用NRTIs抗HBV時(shí)，同時(shí)開(kāi)始ART 一線方案：TDF/3TC/EFV 二線方案：AZT/TDF/3TC/LPV/r（若一線方案中TDF、3TC發(fā)生耐藥，仍繼續(xù)使用，加AZT，并用PIs/r替換NNRTIs組成二線方案）,,HIV合并HCV 對(duì)所有HIV感染者，無(wú)論HCV急性還是慢性，均抗HCV，根據(jù)CD4決定先ART還是先抗HCV 若CD4>

32、;=350,先抗HCV，抗HCV過(guò)程中CD4下降至200以下時(shí)啟動(dòng)ART 若CD42倍），宜先抗HCV，在ART，降低IPIS風(fēng)險(xiǎn) 抗HCV期間，HAART方案首選：TDF/3TC/EFV或LPV/r,,附：對(duì)吸毒人員的HAART治療與美沙酮替代治療的相互作用NRTIs：與美沙酮影響不大（但美沙酮增效AZT43%，需檢測(cè)骨髓抑制反應(yīng)；對(duì)d4T、ddi起減效作用）NNRTIs：降低美沙酮血藥濃度，如HAART1-2w

33、出現(xiàn)戒斷癥狀時(shí)，增加美沙酮5-10mg/d,直到癥狀消失PIs：如KLC降低美沙酮AUC26-53%整合酶抑制劑：RAL對(duì)美沙酮無(wú)影響另外 SMZ增加美沙酮AUC22%；氟康唑增加美沙酮AUC35%；酮康唑降低美沙酮代謝69%；利福布丁對(duì)美沙酮無(wú)影響或輕度增加；R對(duì)美沙酮減效；阿米替林、西咪替丁、苯妥英、地西泮增加AUC,六、何時(shí)終止治療,就目前治療及醫(yī)療技術(shù)，HAART為終身治療，抗病毒史上唯一一位”治愈”的”柏林病人”但臨

34、床有中斷治療的，原因有以下幾種： 病人要求 為提高依從性，改善精神狀況 減少長(zhǎng)期毒性 免疫學(xué)原因 作為一種搶救性治療的方案（病毒的轉(zhuǎn)化）,,CD4水平的平臺(tái)期發(fā)生在HAART后病毒被完全抑制的4-6年后，治療一旦中斷，幾乎所有人在4-6w內(nèi)就出現(xiàn)病毒“反彈”，CD4也在短時(shí)間內(nèi)下降到治療前水平，HAART建立的成果在最初的幾個(gè)月內(nèi)就會(huì)被破壞，并隨之而來(lái)的臨床問(wèn)題、耐藥、機(jī)會(huì)性感染、艾滋病等停藥風(fēng)險(xiǎn)

35、，若合并HBV，停TDF、3TC后可能導(dǎo)致肝炎爆發(fā)，危及生命目前沒(méi)有確切的研究表明：間歇性療法有效，如7天治7天間歇、吃5天停2天等若必須停藥，在包含NNRTIs方案中，提前1w停NNRTIs，再停其他，若無(wú)NNRTIs，則同時(shí)停所有藥物在治療中斷后選擇一個(gè)好的時(shí)機(jī)重新開(kāi)始HAART,為什么HIV不能治愈？,HIV疫苗的難點(diǎn) 俗話：有些藥方說(shuō)HIV變異率太高，等疫苗出來(lái)上市，幾年后新的變異株對(duì)疫苗不起作用了。 實(shí)際：

36、根本原因-不能完成抗原、抗體中和反應(yīng) HIV病毒的結(jié)構(gòu)，因?yàn)間p120高突變率，且表面高度糖基化，阻隔了抗原與抗體的接觸，故HIV感染病人血液中抗原與抗體都同時(shí)大量存在，但不發(fā)生中和反應(yīng),,,病毒庫(kù),,,,,,,,90%的所有HIV感染者都知,曉其HIV狀態(tài),90%的所有HIV診斷患者都,接受持久高質(zhì)量ART治療,90%的所有接受ART患者將,會(huì)獲得持久病毒抑制,幫助終止AIDS流行的宏偉治療目標(biāo)

37、 國(guó)家十三五的目標(biāo)到2020年 UNAIDS 90–90–90:,73%的所有HIV感染者都將獲得病毒學(xué)抑制,相較于目前2014年估計(jì)值，=增至3倍? 建模提示，到2020年時(shí)實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)將使全世界能夠到2030年時(shí)終止AIDS流行；? 產(chǎn)生深遠(yuǎn)的健康和經(jīng)濟(jì)益處UNAIDS. 90–90–90: An ambitious treatment target to he