一,抗生素后效應抗生素后效應

1、抗生素的合理應用,一、抗生素后效應,概念：抗生素后效應（postantibiotic effect,PAE）系指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍受抑制的效應。1946年parker等發(fā)現(xiàn)：金黃色葡萄球菌與青霉素G接觸30min后，細菌生長時間延長1～3h。這一現(xiàn)象最初并未引起注意。,,近10年來國內外對PAE理論進行研究和探討，已將PAE作為：評價新抗生素藥效學的重要指標用于設計臨床給葯方案的參考依據(jù),PAE的產(chǎn)生機

2、理,學說之一 細菌與抗生素短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷；或抗生素與細菌靶位持續(xù)結合，導致細菌恢復生長時間延長。例如，氨基糖甙類抗生素可與細菌的核糖體結合，干擾細菌蛋白的合成，這種結合是不可逆的，將導致持續(xù)性細菌蛋白質合成障礙，產(chǎn)生較強的后效應（PAE）。核糖體的概念：細菌細胞的胞漿里存在核糖體，細菌蛋白質即在核糖體上進行合成。細菌核糖體由30s和50s二個亞基構成，鏈霉素能與30s亞基結合，紅霉素能與50s亞基結合，從而干擾

3、細菌蛋白質的合成，造成細菌死亡。β－內酰胺類（青霉素族及頭孢菌素類）可與細菌細胞壁上的青霉素結合蛋白質（PBPS）進行共價結合，改變了細胞壁結構，從而破壞了細菌細胞壁的合成，使細菌產(chǎn)生非致死性損傷。,學說之二,抗生素后促白細胞效應（Postantibiotic leukocyte effect,PALE）：指細菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，容易被單核細胞、中性白細胞等吞噬細胞識別和殺傷，產(chǎn)生了抗生素與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，從而

4、使細菌的修復與再生長的時間延長，產(chǎn)生體內PAE。,PAE影響因素,細菌種類與接種量抗生素種類抗生素濃度抗生素與細菌的接觸時間,1、細菌種類與接種量,細菌種類：同種抗生素對不同細菌的PAE值不同。例如，青霉素G對G+球菌的PAE為1～3h；而對G－桿菌PAE值很小或無。接種量：Medonal等發(fā)現(xiàn)細菌接種量的增加可使PAE值輕度下降。,2、抗生素種類,不同抗生素對同一細菌的PAE值不同。G+球菌：所有抗生素均有后效應，但

5、 ①．氨基糖甙類 PAE較短 ②．β－內酰胺類 PAE中等 ③．大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、萬古霉素類則PAE較長G－桿菌：氨基糖甙類 、氟喹諾酮類PAE較強。,3、抗生素濃度,按抗生素濃度與PAE的關系將抗生素分為三類：①．呈輕度劑量依賴型抗生素（即呈部分劑量依賴型抗生素）：如β－內酰胺類對G＋球菌后效應，隨著抗生素濃度增加而增強，當5-10倍的MIC（最低抑菌濃度）時PAE達最大值，再增加濃度PAE也不會再延長；②．呈完全劑

6、量依賴型抗生素（即呈明顯劑量依賴型抗生素）：如氨基糖甙類對大腸埃希菌的PAE隨藥物濃度增加而持續(xù)增大。③．僅在藥物濃度高于MIC以上時方產(chǎn)生PAE的抗生素：如大環(huán)內酯類（快效抑菌劑）。,4、抗生素與細菌接觸時間,抗生素與細菌接觸時間愈長PAE就愈強，即延長抗生素與細菌接觸時間也可延長PAE。例如，紅霉素與肺炎克雷伯菌接觸，接觸 1h PAE 3.2h 接觸 2h PAE 5.2

7、h 接觸 6h PAE 6.3h,PAE 的臨床意義,聯(lián)合用藥的評價指標設計給葯方案的參考依據(jù),1、聯(lián)合用藥的評價指標,對嚴重難治性感染，混合感染或原因未明的嚴重感染，臨床常采取聯(lián)合用藥方案。以往通過聯(lián)合藥敏試驗，計算抑菌指數(shù)（FIC）來評價聯(lián)合用藥合理性。目前，亦可通過檢測PAE來評價。,聯(lián)合用藥PAE檢測評價標準,①．協(xié)同作用：兩藥聯(lián)合后PAE值比各藥單獨的PAE之和延長1h以上；②．相加

8、作用：兩藥聯(lián)合后PAE值與各藥單獨的PAE之和相近；③．無關作用：兩藥聯(lián)合后PAE值與單藥PAE值較大值相近；④．拮抗作用：兩藥聯(lián)合后PAE值比單藥PAE值較小值還小。,例如，氨基糖甙類與如β－內酰胺類聯(lián)合作用于腸球菌可呈現(xiàn)協(xié)同或相加，故聯(lián)合用藥PAE有協(xié)同或相加作用。 提示：可提高療效，減少給葯劑量，增加給葯間隔時間,2、作為設計給葯方案的參考依據(jù),以往認為：應用抗生素治療需維持血藥濃度在MIC以上，方能發(fā)揮良好的抗

9、菌作用。近年發(fā)現(xiàn)了PAE后認為：許多抗生素在體內達峰Cmax時與細菌短暫接觸產(chǎn)生持續(xù)后效應，不必始終保持較高血藥濃度，可適當延長給葯間隔時間。,氨基氨基糖甙類抗生素：以往Tid或Bid給葯，因為該類藥對大多數(shù)細菌有較長的PAE，故目前主張一日一次給葯，既可提高療效，又可減少藥物不良反應。青霉素：半衰期短，以往連續(xù)緩慢靜脈滴注，目前主張快速靜滴。因其是快速殺菌藥，體內峰濃度高，與致病菌短暫接觸后可迅速殺滅敏感菌株，對一些耐藥菌株又可產(chǎn)

10、生PAE。藥物在體內消除后，仍可持續(xù)較長時間抑菌作用。故采用快速靜滴方案，可獲較好臨床治療效果。,二、氨基糖甙類抗生素給葯方案評價,1、抗菌特點：抗菌譜廣對許多G＋和G－菌及結核桿菌具有抗菌作用，尤其對G－菌具有強大的抗菌活性。如大腸埃希菌、克雷伯菌、腸桿菌等屬高度抗菌活性；沙門菌屬、志賀菌屬也具有抗菌活性。由于細菌耐藥性呈逐年增高的趨勢，該類藥物廣泛應用受到限制。耐藥機理：細菌產(chǎn)生氨基糖甙鈍化酶。,2、國內外研究集中點：降低耳、腎毒性

11、及解決耐藥性問題。新品種開發(fā)方向：高效、低毒，例如小諾霉素殺菌力強，作用迅速，血藥濃度高，內臟分布好，耳、腎毒性低。,一日一次給葯方法即一天的劑量一次給予，其理論基礎為：⑴、提高藥效（即抗菌活性的機理）①、首次接觸效應：藥物首次接觸細菌后，附著在細菌的外膜上，這種附著具有濃度依賴性，濃度越高附著在細菌外膜上的藥物就越多。一日一次給葯方法，首次給葯后藥物濃度相對很高，造成較高的峰濃度（Cmax）保證最大的藥效，通過外膜進入細菌內部的

12、藥物較多，這時細菌內足夠高的藥物將產(chǎn)生不可逆性殺菌作用，耐藥的機會很小。,②、后效應（PAE）：一日一次給葯方法使給葯間隔延長，血藥濃度將有一段時間低于最低抑菌濃度（MIC），需要靠PAE來維持療效。實驗證明PAE的長短依賴于首次給葯的峰濃度，PAE具有明顯的濃度依賴性，Cmax越高產(chǎn)生很長的PAE，處于PAE下的細菌明顯的更易受到人體白細胞的吞噬（PALE），更利于提高殺菌率。,⑵、降低毒性的機理：氨基糖甙類抗生素腎毒性病因學研究顯示

13、：腎毒性的發(fā)生與藥物在腎皮質部的積蓄有關，一日一次給葯方法給葯間隔較長，藥物有相對較長的時間進行清除，可降低腎皮質部藥物蓄積量，從而降低了腎毒性。耳毒性為內耳液中的高濃度和蓄積的結果，若一日分次給葯使谷濃度維持一個較高水平，易導致藥物在內耳液中蓄積，產(chǎn)生毒性。相反，一日一次給葯方法使谷濃度降低，減少耳毒性。,三、抗生素合理使用原則,近年來，臨床上濫用抗生素的現(xiàn)象日趨嚴重，其后果是：耐藥菌株不斷增加，為臨床感染癥的治療造成困難。二重感

14、染、條件致病菌感染增多，使抗生素的毒副作用增強。 合理使用抗生素成為急待解決的重要課題。,合理應用抗生素的基本原則,1、根據(jù)致病菌的種類及其對抗生素的敏感性選擇敏感的抗生素。2、選用抗生素應詳細了解抗菌譜、作用機理、耐藥性、毒副作用，感染部位所能達到的藥物濃度，藥代動力學。3、對新生兒、嬰幼兒、老人、孕婦及肝腎功能損害者，應酌情選用抗生素。,4、盡量選用窄譜抗生素，避免發(fā)生菌群失調，對于嚴重感染開始應采用廣譜抗生素，待致病菌確