藥化抗生素

1、抗生素 Antibiotics,“美國槍支容易買得到，抗生素很難買得到，而中國恰好相反?！?青霉素,先鋒,土霉素,金霉素,四環(huán)素,鏈霉素,慶大,利君沙,阿齊霉素,氯霉素,紅霉素,消炎藥？,概 述,抗生素的分類抗生素作用機制發(fā)展歷程抗生素生產(chǎn)抗生素濫用主要毒性,抗生素濫用,專家說，凡超時、超量、不對癥使用或未嚴格規(guī)范使用抗生素，都屬于抗生素濫用。 使用率高達80%。醫(yī)學(xué)界流行一句話說，在美國買槍很容易，但買抗生素卻很難。而中

2、國正好相反。世界軍醫(yī)會議召開期間，美國陸軍衛(wèi)生部長與我國一位博士交談時說，聽說第三代頭孢在中國誰都可以買，到處可以開，在美國這是不可能的。美國對抗菌藥物控制很嚴格，定期考核醫(yī)生的抗菌藥知識，不及格者將停止其處方權(quán)。而目前，中國的門診感冒患者約有75%應(yīng)用抗生素，外科手術(shù)則高達95%。世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，中國住院患者抗生素藥物使用率高達80%，其中聯(lián)合使用兩種以上抗生素的占58%，遠高于30%的國際水平。,,復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院的統(tǒng)

3、計數(shù)據(jù)顯示，該院每年銷售收入排序前3位的藥物均為抗生素。此外，靜脈注射已經(jīng)成了濫用抗生素的新途徑。每天1000個呼吸道感染的門診患者里，有將近2/3會接受靜脈注射治療。兒科醫(yī)院靜脈應(yīng)用抗生素呈現(xiàn)出逐年增多的趨勢：1996年注射用抗生素消耗金額占全部抗生素消耗金額的比例為46.7%，而2001年上升到53.6%。據(jù)統(tǒng)計，僅超前使用第三代頭孢菌素，全國一年就多花費7億多元。,,危害,每年致死8萬人過敏和毒性反應(yīng) 據(jù)統(tǒng)計，我國每

4、年有8萬人直接或間接死于濫用抗生素，因此造成的肌體損傷以及病菌耐藥性更是無法估量，濫用抗生素使我們?yōu)閼?zhàn)勝疾病的代價越來越高。藥性越來越弱 與顯性的傷害比起來，濫用抗生素所造成的隱性傷害更為驚心。有很多病人因為經(jīng)常使用抗生素，一旦病重時再用，效果就大受影響，這是因為長期使用抗生素，使身體的病菌產(chǎn)生了耐藥性。以對甲氧西林耐藥的葡萄球菌（MR－SA）為例，上世紀80年代初，95%有效；1985年，有效率下降了20%；到1996年，72%

5、無效；現(xiàn)在基本沒用。20年前抗菌藥環(huán)丙沙星開始在臨床上應(yīng)用，當(dāng)時被證明是副作用小、治療效果好的藥品，現(xiàn)在環(huán)丙沙星對60%以上的病人失去作用。,,,二戰(zhàn)中，幾十到100單位的青霉素挽救了無數(shù)傷員的生命。相同病情，現(xiàn)在幾百萬單位的青霉素也沒有效果。也許有一天，曾經(jīng)用青霉素一針見效的病癥，將會重新變成抗生素發(fā)明出來之前那樣的絕癥。張永信關(guān)于中國細菌耐性的研究文章在國際刊物上發(fā)表后，外國醫(yī)生表示難以置信：中國的細菌有那么厲害嗎？,,案例,醫(yī)生用

6、藥連犯“低級錯誤” 一名急性胰腺炎病人接受手術(shù)后發(fā)生感染，外科醫(yī)生每天使用20萬單位的慶大霉素進行抗感染治療，三天后病人退燒，醫(yī)生繼續(xù)給藥。連續(xù)給藥29天后，病人死于急性腎功能衰竭。此間，醫(yī)生沒有對該病人進行過血樣檢測。 省市兩級醫(yī)療鑒定機構(gòu)未能得出鑒定定論，“官司”打到中華醫(yī)學(xué)會，專家們在進行鑒定時，出現(xiàn)了內(nèi)科醫(yī)生和外科醫(yī)生觀點對峙的戲劇性場面。內(nèi)科醫(yī)生和藥理專家認定病人死亡與慶大霉素的使用有關(guān)。慶大霉素一般的使用標(biāo)準是每次8

7、萬單位，每6小時一次，每天2到3次。按照規(guī)定，使用7－10天后，不管是否有效，都應(yīng)該停藥。治療期間每周應(yīng)做腎功能檢測。這個案例中的醫(yī)生對抗生素的用量、用法、不良反應(yīng)、適應(yīng)癥等等方面犯有“低級錯誤”。但外科醫(yī)生堅持認為醫(yī)生使用抗生素并無過錯，病人是急性胰腺炎引起的腎功能衰竭死亡。,,英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)所屬“全國衛(wèi)生與臨床學(xué)會”2008年出臺新規(guī)，對抗生素藥品的使用提出更嚴格規(guī)定:英國醫(yī)生將不能給患有輕微耳道感染、咽喉痛、扁桃體發(fā)炎、感冒

8、、咳嗽、鼻竇炎、支氣管炎的病人,開具抗生素類藥品處方，取而代之的，是建議患者回家休息或服用止痛片。 因為抗生素類藥品不但“對緩解癥狀沒什么幫助，還會產(chǎn)生不小的副作用”。新規(guī)定說，如果一段時間后，病人病情沒有好轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)惡化，醫(yī)生才能考慮給病人提供抗生素類藥品；假如病人不愿意這樣的診療程序，醫(yī)生也可以先開好抗生素處方，但要求病人在至少一周之后，有需要的情況下才去購買。根據(jù)新規(guī)，醫(yī)生可以為兩歲以下雙耳感染或耳朵流膿的患者開抗生素藥品。扁

9、桃體炎并發(fā)其他疾病的患者，也可服用抗生素。如果患者有出現(xiàn)其他并發(fā)癥的危險，或患有心、肺、腎、肝等臟器疾病或免疫系統(tǒng)疾病，醫(yī)生也可為他們開抗生素藥品，并進行進一步檢查。,,這是英國在抗生素應(yīng)用方面的首個指導(dǎo)原則。之前，英國的家庭醫(yī)生通常會建議普通呼吸道感染病人服用抗生素。僅在去年，英國醫(yī)生就開出了3800萬張抗生素處方，其中2/3的抗生素處方是針對感冒等呼吸道感染的。英國衛(wèi)生部首席醫(yī)療官利亞姆·唐納森說，濫用抗生素容易使病菌產(chǎn)

10、生抗藥性。有“超級病菌”之稱的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，近期在英國各醫(yī)院蔓延，就是濫用抗生素的結(jié)果。 專家說，控制抗生素使用的規(guī)定試行一段時間以來收效良好，絕大部分患者聽從醫(yī)生建議，最終沒有使用抗生素，感冒等癥狀如期而愈。,Development of Resistance to Newly Introduced Antimicrobials,抗生素和抗菌劑的發(fā)展歷程,磺胺類1936青霉素類1940四環(huán)素類1949氯霉

11、素類1949氨基糖苷類1950大環(huán)內(nèi)酯類1952 糖肽類1958 鏈陽性菌素類1962 喹諾酮類1962 半合成和全合成β

12、-內(nèi)酰胺抗生素1970-1999 噁唑烷酮類2000,抗生素生產(chǎn),山東魯抗廣州白云山,用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染預(yù)防。本品單劑可治療單純性淋病。,適用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃腸道感染

13、、尿路感染、軟組織感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等。,,阿莫西林適用于敏感菌（不產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株）所致的下列感染： 1．溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染。 2．大腸埃希菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致,本品為第一代頭孢菌素, 適用于敏感細菌所致的急性扁桃體炎、咽炎、扁桃體炎、中耳炎、鼻竇炎和肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮膚軟組織感染等。,,被稱為“重磅炸彈”的頭孢硫脒(商品名“

14、仙力素”)為例，該藥是白云山制藥成功開發(fā)的我國第一個也是至今唯一具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型結(jié)構(gòu)半合成頭孢菌素。 該產(chǎn)品從幾年前剛上市時年銷僅100萬支，發(fā)展到2006年年銷售已逾千萬支，成為了白云山的一個拳頭產(chǎn)品。,,,,,Development of Resistance to Newly Introduced Antimicrobials,抗生素和抗菌劑的發(fā)展歷程,磺胺類1936青霉素類1940四環(huán)素類1949氯霉素類1949

15、氨基糖苷類1950大環(huán)內(nèi)酯類1952 糖肽類1958 鏈陽性菌素類1962 喹諾酮類1962 半合成和全合成β-內(nèi)酰胺抗生素

16、1970-1999 噁唑烷酮類2000,β-內(nèi)酰胺類抗生素,總論： 1.分類 P259 2.結(jié)構(gòu)特點 P262 3.作用特點 4.作用機制 P259一、構(gòu)效關(guān)系青霉素構(gòu)效關(guān)系P268頭孢構(gòu)效關(guān)系P278頭孢發(fā)展（四代）P274二、代表藥青霉素鈉 P260

17、氨芐西林 P269阿莫西林 P267苯唑西林 P265,哌拉西林 P269頭孢羥氨芐 P276頭孢噻肟鈉 (先鋒VII號) P277頭孢噻吩鈉 (先鋒I號) P275頭孢哌酮 (先鋒必) P276頭孢克洛 P276三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸 (氧青霉類) P279舒巴坦 (青霉烷砜類） P280四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素氨曲南 (單環(huán)類) P281亞胺培南（碳

18、青霉烯類）,小結(jié),本節(jié)要求,頭孢類發(fā)展 P274-275,過敏原外源性過敏原：蛋白多肽類雜質(zhì) 生物合成時帶入（殘留量）內(nèi)源性高分子聚合物（聚合度越高，過敏反應(yīng)越強） 可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)、聚合青霉素類抗生素在臨床使用中常發(fā)生交叉過敏反應(yīng) 抗原決定簇青霉噻唑基 —不同側(cè)鏈的Penicillins都能形成相同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇青霉噻唑基頭孢菌素過敏反應(yīng)發(fā)生率比

19、Penicillins低不引起交叉過敏反應(yīng)——沒有共同的抗原簇β?內(nèi)酰胺環(huán)開裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基 生成以側(cè)鏈（R）為主的各異的抗原簇,過敏反應(yīng) P264,,青霉素 頭孢菌素P271,對酸不穩(wěn)定 只能注射給藥，不能口服抗菌譜比較狹窄 對G+效果比對G- 的效果好耐藥性有嚴重的過敏性反應(yīng)，交叉過敏,絕大多數(shù)可以口服抗菌譜擴大，對G-的效果好耐藥

20、性、抗酶性改善過敏性低，且彼此不能引起交叉過敏,過敏反應(yīng),耐藥性,在抗生素投入使用至今的僅僅60年間，很多細菌就對抗生素產(chǎn)生了 嚴重的耐藥，有的甚至產(chǎn)生了多重耐藥。 例如，耐青霉素的肺炎鏈球菌， 過去對青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現(xiàn)在幾乎“刀槍不入”。 綠膿桿菌對阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達100%。 多重耐藥菌 引起的感染更是對人類健康造成了嚴重的威脅，20世紀50年代在歐美首 先發(fā)生了耐甲氧西

21、林金黃色葡萄球菌的感染，這種感染很快席卷全球， 有5000萬人被感染,50多萬人死亡。,發(fā) 現(xiàn),青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察。􀁺A. Fleming,青霉素——治療戰(zhàn)傷的一座里程碑,分類,β-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢 ——（繁殖期活速效殺菌劑）四環(huán)素類：四環(huán)素氨基糖甙類：鏈霉素——靜止期殺菌劑大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素 軍團菌首選氯霉素類：

22、 傷寒、斑疹傷寒首選其他：,,,,速效抑菌劑,練習(xí),第五節(jié)：氯霉素類抗生素 P293,1、難溶于水2、化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有兩個手性碳原子,四個旋光異構(gòu)體， 臨床上用 1R,2R(-) 型異構(gòu)體，D(-) 蘇阿糖型3、在無水乙醇中呈右旋光性 , 在醋酸乙酯中呈左旋性 4、對熱穩(wěn)定,干燥狀態(tài)下, 中性及酸性條件下穩(wěn)定，在強酸、堿性條件下可引起水解5、長期和多次應(yīng)用可引起骨髓造血系統(tǒng)損傷, 產(chǎn)生再生障礙性貧血6、主要用傷寒、斑疹傷寒

23、、副傷寒等,D -蘇式 -(-)-N-[ α -( 羥基甲基 )-β- 羥基 -對硝基苯乙基 ]-2,,2- 二氯乙酰胺,習(xí)題,,,,氯霉素是世界上首種完全由合成方法大量制造的廣譜抗生素，對很多不同種類的微生物均起著作用。它因價錢低廉的關(guān)系，現(xiàn)時仍然盛行于一些低收入國家；但在其他西方國家經(jīng)已甚少使用，這是由于它的副作用的關(guān)系：會引致致命的再生不良性貧血。現(xiàn)時，氯霉素主要是用在醫(yī)治細菌性結(jié)膜炎的眼藥水或藥膏上。,返回,氯霉素習(xí)題,1.

24、氯霉素的構(gòu)型為 ( ) A.1S,2S B .1R,2R C .1R,2S D 1S ,2R E.L(+) -蘇阿糖型2. 氯霉素的構(gòu)型為 ( ) A.  D(+) 赤蘚糖型 B. D(-) 蘇阿糖型 C .L(+) 蘇阿糖型 D.L(-) 赤蘚糖型 E.L(+) 赤蘚糖型

25、3. 下列哪項敘述與氯霉素不符 ( ) A. 構(gòu)型為 1R,2R B. 干燥狀態(tài)下 , 中性及酸性條件下穩(wěn)定 ,強堿和強酸性條件下水解 C .在無水乙醇中呈右旋光性 , 在醋酸乙酯中呈左旋性 D. 兩個手性碳原子上的取代基在同一邊 E. 有損害骨髓造血功能, 引起再生障礙性貧血的毒性,B,B,D,練習(xí),各種青霉素在化學(xué)上的區(qū)別在于A. 形成不同的鹽 B.

26、 不同的?；鶄?cè)鏈C. 分子的光學(xué)活性不一樣 D. 分子內(nèi)環(huán)的大小不同E. 聚合的程度不一樣青霉素分子中所含的手性碳原子數(shù)應(yīng)為A. 1個 B. 2個 C. 3個 D. 4個 E. 5個克拉霉素屬于哪種結(jié)構(gòu)類型的抗生素A. 大環(huán)內(nèi)酯類 B. 氨基糖苷類 C. β-內(nèi)酰胺類D. 四環(huán)素類 E. 氯霉素類下列哪一個藥物不是粘肽轉(zhuǎn)肽酶的抑制劑A

27、. 氨芐西林 B. 氨曲南 C. 克拉維酸鉀D. 阿齊霉素 E. 阿莫西林,練習(xí),阿莫西林的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為,A.,B.,C.,D.,E.,下列藥物中哪種是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑A．阿莫西林 B．阿米卡星 C．克拉維酸D．亞胺培南 E．氨曲南,練習(xí),A、氯霉素 B. 頭孢噻肟鈉 C、阿莫西林D. 四環(huán)素

28、 E. 克拉維酸1. 可發(fā)生聚合反應(yīng)2. 在pH2~6條件下易發(fā)生差向異構(gòu)化3. 在光照條件下，順式異構(gòu)體向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化4. 以1R，2R（-）體供藥用5. 為第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑A.磺胺的發(fā)展 B.順鉑的臨床C.西咪替丁的發(fā)明 D.6-APA的合成E.克拉維酸的問世1. 促進了半合成青霉素的發(fā)展2. 是

29、抗胃潰瘍藥物的新突破3. 是第一個β-內(nèi)酰胺酶抑制劑4. 開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑5. 引起了金屬絡(luò)合物抗腫瘤活性的研究,練習(xí),能引起骨髓造血系統(tǒng)的損傷，產(chǎn)生再生障礙性貧血的藥物是A. 氨芐西林 B. 氯霉素 C. 泰利霉素D. 阿齊霉素 E. 阿米卡星下列哪個藥物屬于單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素A. 舒巴坦 B. 氨曲南 C. 克拉維酸D. 甲砜霉素 E. 亞胺培南

30、A．氯霉素 B．美他環(huán)素 C．阿米卡星D．青霉素G E．頭孢氨芐 對聽覺神經(jīng)及腎臟有毒性 具有過敏反應(yīng)，不能耐酸，僅供注射給藥 可引起再生障礙性貧血 為半合成的卡那霉素,練習(xí),下列藥物中哪種是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑A．阿莫西林 B．阿米卡星 C．克拉維酸D．頭孢羥氨芐 E．多西環(huán)素A、阿莫西林 B. 頭孢噻肟鈉 C、兩者均是 D. 兩者均不是1. 易溶

31、于水2. 結(jié)構(gòu)中含有氨基3. 水溶液室溫放置24小時可生成無抗菌活性的聚合物4. 對革蘭氏陰性菌的作用很強5. 順式異構(gòu)體的抗菌活性是反式異構(gòu)體的40~100倍,練習(xí),A.青霉素 B. 氯霉素 C. A和B都是 D. A和B都不是1.抗生素類藥物 2.生產(chǎn)中采用全合成3.分子中有三個手性碳原子 4.廣譜抗生素5.可用于真菌感染克拉

32、維酸可以對下列哪些抗菌藥物起增效作用：A. 阿莫西林 B. 頭孢羥氨芐 C. 克拉霉素D. 阿米卡星 E. 土霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有兩個以上手性中心的藥物是A．萘普生 B．甲氨喋呤 C．阿莫西林D．頭孢氨芐 E．布洛芬,練習(xí),A. 頭孢克洛 B. 頭孢羥氨芐 C. 頭孢噻吩鈉 D. 頭孢噻肟鈉 E. 頭孢

33、哌酮1. 3位鍘鏈上含有1-甲基四唑基2. 3-位有氯，7-位有2-氨基苯乙酰氨基3. 3-位有甲基，7-位有2-氨基對羥基苯乙酰氨基4. 3-位是乙酰氧甲基，7-位鍘鏈上含有2-氨基-4-噻唑基5. 3-位是乙酰氧甲基，7-位鍘鏈上不含有2-氨基-4-噻唑基,end,第四節(jié)：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 P287,習(xí)題,,,本品適用于敏感細菌所引起的下列感染 中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染；支氣管炎、肺炎等下呼吸道感

34、染。皮膚和軟組織感染；沙眼衣原體所致單純性生殖器感染；非多重耐藥淋球菌所致的單純性生殖器感染（需排除梅素螺旋體的合并感染）。,主治扁桃體炎、咽炎、支原體肺炎、嬰兒肺炎、新生兒結(jié)膜炎、白喉中外耳炎、牙科疾患輕度至中度皮膚及軟組織感染生殖泌尿道感染、淋病、梅毒、痤瘡,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素習(xí)題,1. 與紅霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物為 ( )A. 麥迪霉素 B. 阿齊霉素 C. 克拉霉素 D.

35、 螺旋霉素 E. 麥白霉素2. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不穩(wěn)定的原因有 ( )A. 含有苷鍵 B. 含有羰基 C. 含有多個羥基D. 含有內(nèi)酯鍵 E. 含有多個羥基和9 位的碳基3. 下列藥物中哪個是 16 元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類 化合物 ( )A. 羅紅霉素 B. 阿齊霉素 C.利福平D. 麥迪霉素

36、 E. 克拉霉素,習(xí)題2,C,E,D,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素習(xí)題2,[4-7]A.  螺旋霉素 B.克拉霉素 C. 紅霉素 D. 羅紅霉素 E. 阿齊霉素4. 含有14元內(nèi)酯環(huán) ,9- 位為肟的藥為 ( )5. 含有14元內(nèi)酯環(huán) ,6- 位為甲氧基的藥物為 ( )6. 含有16 元內(nèi)酯環(huán)的藥物為 ( )7. 具有含氮的15 元內(nèi)酯環(huán)

37、的藥物為 ( )[8-10]A. 阿齊霉素 B .麥白霉素 C. 麥迪霉素 D. 琥乙紅霉素 E .紅霉素8. 由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基糖和紅霉糖形成的堿性苷為 ( )9. 在 5-位氨基糖 2-羥基形成酯, 沒有苦味的大環(huán)內(nèi)酯類藥物為 ( )10. 主要含麥迪霉素 A1 、柱晶白霉素 A6 等組分的大環(huán)內(nèi)酯類藥物為（ ),習(xí)題3,E,D,

38、B,D,B,A,E,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素習(xí)題3,11. 下列敘述中與阿齊霉素相符的為 ( ) A. 為紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后, 再經(jīng)還原 ,N- 甲基化等反應(yīng)得到的半合成抗生素 B. 為含氮的14 元內(nèi)酯類化合物 C. 抗菌譜與紅霉素相似 , 但活性比紅霉素強 D. 比紅霉素的堿性強 E. 具有無苦味的特點12. 紅霉素的理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用特點 ( ) A.

39、0;廣譜抗生素 B. 與乳糖醛酸成鹽供注射用 C. 為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 D. 為堿性化合物 E. 酸性條件下不穩(wěn)定，故臨床上用腸溶片劑供口服,ACD,BCDE,第三節(jié)：氨基糖苷類抗生素 P285,發(fā)現(xiàn),習(xí)題,,,,,,,S.A.瓦克斯曼,瓦克斯曼博士的名字是與抗結(jié)核病特效藥——鏈霉素緊密聯(lián)系在一起的。1888年出生在烏克蘭的基輔。當(dāng)時生活在俄國的猶太人是很難有機會上大學(xué)的，所以

40、他移居美國，畢業(yè)于紐約的羅特格斯大學(xué)。自學(xué)生時代起，他就對放線菌的生態(tài)學(xué)和分類學(xué)產(chǎn)生了興趣，收集了許多放線菌。他聽到有關(guān)弗萊明發(fā)明青霉素的故事。他想，不知自己收集的放線菌是否具有青霉素那樣的抗菌物質(zhì)？于是他模仿弗萊明的研究程序，先后發(fā)現(xiàn)了20多種抗菌物質(zhì)，其中鏈霉素對抑制結(jié)核菌非常有效。為此，1952年他獲諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎。,氨基糖苷類抗生素習(xí)題,19. 下列敘述中與阿米卡星不符的是 ( ) A. 為半合成的卡那霉素

41、B. 屬氨基糖苷類抗生素C. 為卡那霉素中引入 3-氨基 -2- 羥基丙?；幕衔顳 .對各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定E. 側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)中有手性碳原子,C,四環(huán)素類抗生素 P282,結(jié)構(gòu)中含一個二甲胺基，一個酰胺基（共性），重點掌握美他環(huán)素,習(xí) 題,,,,,,,,,,,,,,,,,應(yīng)用,,,應(yīng)用,四環(huán)素能用于治療呼吸道、中耳、鼻竇、尿路等部位的感染，也能用于治療淋病。尤其是用于對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和β-內(nèi)酰胺類抗生素素過敏的患者。目前多用于

42、治療輕微或嚴重的酒糟鼻和痤瘡等（四環(huán)素、土霉素、強力霉素和米諾環(huán)素）。服藥：飯前1h或飯后2h服用，也不建議在服藥后吃奶制品或含鐵的食物。,返回,四環(huán)素的生產(chǎn),我國制藥企業(yè)在上世紀60年代初從羅馬尼亞引進四環(huán)素菌種并在國內(nèi)成功發(fā)酵出第一罐國產(chǎn)四環(huán)素，從此開創(chuàng)了四環(huán)素生產(chǎn)國產(chǎn)化的新天地。由于其發(fā)酵提取工藝相對簡單且生產(chǎn)線容易上馬，因此，四環(huán)素生產(chǎn)在全國各地迅速普及。 當(dāng)時國內(nèi)約有百余家制藥廠在生產(chǎn)四環(huán)素，據(jù)估計，國內(nèi)總產(chǎn)能高達2萬噸以

43、上。 70％只能以低價出口至海外市場。至90年代初，中國四環(huán)素已基本占領(lǐng)了國際市場，與青霉素一起成為我國醫(yī)藥企業(yè)能左右國際醫(yī)藥市場的兩大抗生素原料藥產(chǎn)品。 實際上，歐洲與美國大量進口我國四環(huán)素并非用于臨床治療而是用作動物生長促進劑。,,新一代動物生長促進劑的上市，加上歐盟國家在1996年迫于輿論壓力而采取逐步禁止在動物飼料添加劑里使用抗生素 。我國的四環(huán)素年產(chǎn)量在2001~2003期間平均只有3000~4000噸，年均出口數(shù)量只有20

44、00多噸，這一數(shù)字只是上世紀90年代初的1/4。由此可見，歐盟的“禁止抗生素作為動物飼料添加劑”的法令對我國藥企出口四環(huán)素影響之大。,,新希望,四環(huán)素有可能成為抗骨質(zhì)疏松新藥。因為四環(huán)素及其衍生物能沉積在骨骼里，與其他抗生素不同。Rifkin博士及其助手所做的臨床試驗證實：口服四環(huán)素及其衍生物能有效預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨骼中膠原物質(zhì)及礦物質(zhì)數(shù)量減少，這對她們來說非常重要，因為現(xiàn)有藥物尚不能做到這一點。 同樣，來自紐約州立大學(xué)的另一位醫(yī)學(xué)

45、研究員瑪麗亞·艾彌兒博士發(fā)表了她的研究報告：一種四環(huán)素新衍生物類藥物Periostat（多西環(huán)素一水合物）能有效治療慢性牙齦炎。（牙齦炎是一種影響全球80％成年人的牙病，是造成牙齒松動、脫落的罪魁禍首。）新發(fā)現(xiàn)的四環(huán)素衍生物可用于治療這一棘手牙病，將為全世界十幾億牙病患者帶來新的希望。,,哈佛醫(yī)學(xué)院貝瑟福醫(yī)療中心的布魯茲大夫利用新開發(fā)的一種四環(huán)素衍生物Metastat，已成功治愈了3例艾滋病人卡波濟氏肉瘤患者并存活至今，且病情

46、從未復(fù)發(fā)過。 值得關(guān)注的是，F(xiàn)DA在不久前批準了新型四環(huán)素衍生物——替加環(huán)素用于治療獲得性社區(qū)肺炎。獲得性社區(qū)肺炎在歐美國家是一種常見病和多發(fā)病，該病已對包括青霉素和頭孢菌素在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素甚至萬古霉素等高效抗生素產(chǎn)生了嚴重的耐藥性，每年歐美均有不少年老體弱的感冒患者因并發(fā)獲得性社區(qū)肺炎而死亡。開發(fā)治療此病的新藥已成為西方各國醫(yī)藥界的緊迫課題。,,回暖,自2004年下半年后，國際四環(huán)素市場迅速轉(zhuǎn)暖。2004年，我國出口四環(huán)

47、素原料藥數(shù)量接近9000噸。2005年，我國出口四環(huán)素原料藥數(shù)量達到驚人的1,3285噸，基本恢復(fù)了上世紀90年代初期的出口數(shù)量水平；出口均價亦達11.4美元/公斤，比90年代初高出30％~40％。2006年，我國四環(huán)素原料藥出口繼續(xù)保持增長勢頭，全年產(chǎn)量共計1.8萬噸，其中出口約1.45萬噸,,四環(huán)素牙,四環(huán)素是由金霉素催化脫鹵生物合成的抗生素，毒性低，早在1948年即開始用于臨床。1950年，國外有報道四環(huán)素族藥物引起牙著色；其

48、后又陸續(xù)報道四環(huán)素沉積于牙、骨骼以至指甲等，而且還能引起釉質(zhì)發(fā)育不全。在這方面，國內(nèi)直至70年代中期方引起注意。牙齒呈黃色\淺灰色或深灰色，一般前牙比后牙乳牙比恒牙的著色更明顯。重者有牙釉質(zhì)發(fā)育不全。 用紫外光燈照射四環(huán)素牙可觀察到激發(fā)熒光 為防止四環(huán)素牙的發(fā)生，妊娠和授乳的婦女，以至8歲以下的小兒不宜使用四環(huán)素類藥物。,返回,四環(huán)素類抗生素習(xí)題,23. 與下列結(jié)構(gòu)式不符的敘述為 （ ） A. 

49、藥品名為多西環(huán)素 B. 藥品名為美他環(huán)素 C .為半合成的四環(huán)素類抗生素 D.因 6 位沒有羥基故穩(wěn)性較好 E. 易溶于水 , 口服吸收良好24. 四環(huán)素類抗生素不穩(wěn)定的主要原因在于 ( ) A. A 環(huán)的酚羥基 B . C 環(huán)的烯醇基 C . D 環(huán)的酮基 D .6- 位羥基 E .5- 位羥基25. 下列敘述中

50、與多西環(huán)素不符的是 ( ) A.為土霉素 6 位去羥基的化合物 B .結(jié)構(gòu)中含有兩個二甲氨基 C.因為 6 位沒有羥基, 故穩(wěn)定性較好 D. 為酸堿兩性的化合物 E. 藥效為四環(huán)素的 10 倍,A,D,B,抗生素的主要不良反應(yīng),β-內(nèi)酰胺類：過敏、耐藥四環(huán)素類：牙、骨骼、腎損害，耐藥性氨基糖苷類：耳毒、腎毒、神經(jīng)肌肉毒性大環(huán)內(nèi)酯類：肝毒氯霉素類：骨髓造血系統(tǒng),β-內(nèi)酰

51、胺類 β-Lactam Antibiotics,β-內(nèi)酰胺抗生素的分類經(jīng)典青霉素（西林）類（Penicillins）頭孢菌素類（Cephalosporins）非經(jīng)典 碳青霉烯（Carbapenem）􀁺 青霉烯（Penem）􀁺 氧青霉烷（Oxypenam）􀁺 單環(huán)的β-內(nèi)酰胺（Monobactam）,1,5,1,4,2,3,6,5,,,作用機制,抑制細菌細胞壁

52、的合成——抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶活性,青霉素構(gòu)象,粘肽D-Ala-D-Ala的末端構(gòu)象,細菌細胞壁的結(jié)構(gòu),發(fā)揮生物活性的必需基團β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生酰化作用，抑制細菌的生長四元環(huán)張力較大，環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛，使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定（ （不耐酸、不耐酶、不耐堿）。 易受親核或親電試劑進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂導(dǎo)致失活。來自細菌則產(chǎn)生藥效來自其它情況則導(dǎo)致失效,結(jié)構(gòu)特點,活性母核：6-APA、7-ACA等 四元內(nèi)酰胺環(huán)與另一

53、個五元或六元環(huán)相稠合。 其中Cephalosporins比Penicillins更穩(wěn)定“四元環(huán)駢六元環(huán)”的環(huán)張力較小C2=C3可與N-1的未共用電子對共軛稠合環(huán)不共平面 沿著C-5和N-1（或C-6和N-1）軸折疊手性C：青霉素類：2S、5R、6R頭孢類：6R、7R,,四：非經(jīng)典的β- 內(nèi)酰胺抗生素,注意類別、結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)簡單，易于合成，不會與青霉素和頭孢菌素類交叉過敏，對酶穩(wěn)定。,對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高

54、效。,三、 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,1、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 , 僅有較弱的抗菌活性2、不穩(wěn)定 , 須在 -20 ℃儲存 , 在堿性條件下極易降解 , 降解速度比青霉素快5 倍3、通常與阿莫西林組成復(fù)方制劑，使阿莫西林增效130倍； 使頭孢類增效2～8倍,不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 與氨芐西林形成酯制成前藥，稱舒它西林（口服吸收迅速）口服吸收很少，抑酶活性比棒酸差，但穩(wěn)定得多。對G+G-均有效,P279 克拉維酸（氧青

55、霉烷類）,P280 舒巴坦（青霉烷砜類）,頭孢哌酮、頭孢克洛,習(xí)題,頭孢克洛習(xí)題,在下列敘述中與頭孢克洛相符的為 ( ) A.結(jié)構(gòu)與頭孢氨芐相似, 不同點為 3-位為氯而不是甲基 B. 提高了對3-位的代謝穩(wěn)定性 C. 與其他頭孢菌素沒有交叉過敏性 D. 分子中含3 個手性碳原子 E. 耐β-內(nèi)酰胺酶,ABCD,頭孢噻吩鈉,理化性質(zhì)：干燥固態(tài)下比較穩(wěn)定, 水溶液不穩(wěn)

56、定，PH3~7較穩(wěn)定，PH>8 r t.迅速分解代謝：體內(nèi)代謝為 3 -去乙酰基 , 進而轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯化合物而失活。為第一個對頭孢菌素C 結(jié)構(gòu)改造取得成功的半合成頭孢菌素類藥物對耐青霉素的細菌有效,結(jié)構(gòu)特點：側(cè)鏈為 2-噻吩乙酰氨基， 3- 為乙酰氧甲基，兩個手性C,習(xí)題,頭孢噻吩鈉習(xí)題,頭孢噻吩鈉與下列敘述中的哪項不符 ( ) A. 為第一個對頭孢菌素 C 結(jié)構(gòu)改造取得成功的半合成頭孢菌素類藥物

57、 B. 干燥固態(tài)下比較穩(wěn)定 , 水溶液也比較穩(wěn)定 C .側(cè)鏈為 2-噻吩乙酰氨基 D. 體內(nèi)代謝為 3 -去乙?；?, 進而轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯化合物 E. 對耐青霉素的細菌有效在體內(nèi)經(jīng) 3- 位去乙?；x的藥物有 ( ) A. 頭孢噻吩鈉 B. 頭孢羥氨芐 C. 頭孢噻肟鈉 D. 頭孢克洛 E .頭孢美唑,B,AC,頭孢噻肟鈉,結(jié)構(gòu)特點：3- 位為乙酰氧甲基；

58、7 -位側(cè)鏈的α -位有甲氧亞氨基；噻唑環(huán)；2手性C，右旋 甲氧肟為順式構(gòu)型, 抗菌活性比反式強 40 至 100 倍理化性質(zhì)： 順式構(gòu)型的鈉鹽水溶液 , 在紫外光下照射可轉(zhuǎn)變?yōu)榉词綐?gòu)型 , 故應(yīng)避光保存 3- 位為乙酰氧基在血清中容易被水解,化學(xué)名：（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸

59、鈉鹽,習(xí)題,頭孢噻肟鈉習(xí)題,下列敘述中哪項與頭孢噻肟鈉不符 ( ) A. 結(jié)構(gòu)中 3- 位為乙酰氧甲基 B. 結(jié)構(gòu)中 7- 位側(cè)鏈有氨基噻吩環(huán) C.7 -位側(cè)鏈的α -位有甲氧亞氨基 D. 甲氧肟為順式構(gòu)型, 抗菌活性比反式強 40 至 100 倍 E. 順式構(gòu)型的鈉鹽水溶液 , 在紫外光下照射可轉(zhuǎn)變?yōu)榉词綐?gòu)型 , 故應(yīng)避光保存下列敘述中與頭孢噻肟鈉相符的是 (

60、 ) A. 分子中具有兩個手性碳原子 B. 具有耐β-內(nèi)酰胺酶的特性 C .為廣譜抗生素 D. 為第三代半合成頭孢菌素 E. 順式異構(gòu)體的抗菌活性是反式體的40-100 倍,B,ABCDE,頭孢羥氨芐 P276,結(jié)構(gòu)特點：分子中含有三個手性碳原子（側(cè)鏈一個，環(huán)上二個），右旋體理化性質(zhì)： 1. 顯兩性，有三個pKa值，水溶液在 p

61、H8.5 以下較為穩(wěn)定 , 在pH9 以上則迅速被壞 2. 與茚三酮試液反應(yīng)顯紫色（α-氨基酸性質(zhì)） 3. 可發(fā)生雙縮脲開環(huán) , 使堿性酒石酸銅還原顯紫色（肽鏈性質(zhì)）作用特點：對G+效果較好, 對G-效果較差，可口服,化學(xué)名： (6R,7R)-3- 甲基 -7 - [(R)-2- 氨基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙酰氨 基 ]-8- 氧代 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環(huán) [4,2, 0] 辛 -2- 烯 -2- 甲酸一水

62、合物,習(xí)題,頭孢羥氨芐習(xí)題,頭孢羥氨芐與下列哪項敘述不符 ( )A. 分子中含有三個手性碳原子B. 水溶液在 pH8.5 以下較為穩(wěn)定 , 在pH9 以上則迅速被壞C.3- 位首先被代謝為活性較低的去乙?；顳. 化學(xué)名為 (6R,7R)-3- 甲基 -7 - [(R)-2- 氨基 -2-(4- 羥基苯基 ) 乙酰氨 基 ]-8- 氧代 -5- 硫雜 -1- 氮雜雙環(huán) [4,2, 0] 辛 -2- 烯 -

63、2- 甲酸一水合物E. 對革蘭陽性菌效果較好, 對革蘭陰性菌效果較差,C,哌拉西林 P269,1. 為氨芐西林的α -氨基上的引入 4- 乙基 -2,3- 二氧代 -1-哌嗪甲?；?. 由于α-氨基上引入了極性較大基團后，改變其抗菌譜，具有抗假單孢菌的活性3. 分子中含有四個手性碳原子為右旋光4. 鈉鹽極易溶于水, 極易引濕性,習(xí)題,哌拉西林習(xí)題,下列敘述中哪項與哌拉西林不符 ( )A. 為氨芐西

64、林的α -氨基上的氫以 4- 乙基 -2,3- 二氧代 -1-哌嗪甲酰基取代的 化合物B. 分子中含有四個手性碳原子為右旋光 C. 側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)與頭孢哌酮相同D. 鈉鹽極易溶于水, 極易引濕性E. 具有抗假單孢菌的活性,C,苯唑西林鈉的研究,利用生物電子等排原理發(fā)現(xiàn)的。以異噁唑取代甲氧西林的苯環(huán)，同時在C-3和C-5分別以苯基和甲基取代。其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用。因此側(cè)鏈含有苯甲異噁唑環(huán)的Penicillin的發(fā)現(xiàn)，

65、認為是耐酶青霉素的一大進展，這類化合物不僅能耐酶，還能耐酸，抗菌作用也比較強。,,,Oxacillin在弱酸條件，微量Cu2+的催化下，發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波長處有最大吸收峰。,,阿莫西林,習(xí)題,,,各種糖類(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在堿性條件下均能加速其分解，發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作為稀釋劑,,習(xí) 題,下列敘述中與阿莫西林不符的是 (

66、) A. 結(jié)構(gòu)中含有對羥 -α -氨基苯乙酰氨基 B. 分子中有三個手性碳原子, 為左旋光性 C .有三個 pKa 值 D. 水溶液中含有磷酸鹽 , 山梨醇 , 硫酸鋅等可發(fā)生分子成環(huán)反應(yīng) , 生成 2,5- 吡嗪二酮 E. 可以發(fā)生降解和聚合反應(yīng)下列敘述中哪些與阿莫西林相符 ( ) A. 與青霉素相似, 可以發(fā)生降解反應(yīng) B. 水溶液可發(fā)生聚合反應(yīng)

67、 C. 水溶液可發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng) D. 易溶于水可注射給藥 E. 具有耐酶的活性,B,ABC,氨芐西林（注意結(jié)構(gòu)特點）P269,化學(xué)名：6-[D-(-)2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸,習(xí)題,,雙縮脲反應(yīng),,,氨芐西林習(xí)題,氨芐西林與下列哪項敘述不符 ( )A. 分子中含有三個手性碳原子, 分子的旋光性為右旋B. 水溶液不夠穩(wěn)定, 可分解及聚合, 故注射液應(yīng)在使用前配制C

68、. 與茚三酮試液反應(yīng)顯紫色D. 可發(fā)生雙縮脲開環(huán) , 使堿性酒石酸銅還原顯紫色E. 為第一個臨床使用的廣譜青霉素主要影響化合物的藥物動力學(xué)特性氨芐西林與下列哪些項相符 ( ) A. 與水合茚三酮試液反應(yīng)顯紫色B. 與堿性酒石酸銅試液反應(yīng)顯紫色C. 在強酸性條件下加熱可降解為青霉醛和 D -青霉胺D. 水溶液可發(fā)生聚合反應(yīng)E. 口服吸收良好,A,ABCD,青霉素鈉,化學(xué)名：（2S，5

69、R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-甲酸鈉鹽，也稱青霉素G鈉,理化性質(zhì)：游離青霉素為有機酸（pKa2.65-2.7），不溶于水 1）強酸性條件下加熱（或氯化汞） →分解為青霉醛和 D -青霉胺 2）室溫酸性條件下→重排生成青霉二酸 3）氫氧化鈉溶液或酶→青霉酸 4）胺和醇進攻→青霉酰胺和青霉酸酯作用機制：抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶 , 干擾細菌細胞壁的