從外到內,深靜脈全面預防策略的形成

1、從外科到內科，PE隱患無處不在,PE,1. 中國骨科雜志 2009. 29(6): p. 602-4.2. Br J Surg, 2004. 91(8): p. 965-74.3. Arch Intern Med, 2000. 160(22): p. 3415-20.4. Chest, 2004. 126(3 Suppl): p. 338S-400S.5. Crit Care Clin, 2003. 19(2): p. 185-

2、207.,臨床需要覆蓋相關科室的PE全面預防策略,,,,,,骨科,普通外科,內科,ICU,全面評估PE風險選擇合理抗凝治療,VTE風險評估——PE全面預防策略的基礎,,,骨科大手術是VTE的極高危險因素,,,,,,,,高齡、創(chuàng)傷、既往VTE、肥胖、癱瘓、制動、術中應用止血帶、全身麻醉、惡性腫瘤、中心靜脈插管、慢性靜脈瓣功能不全等,極高危因素,常見繼發(fā)性危險因素,骨科大手術全髖關節(jié)置換術全膝關節(jié)置換術髖部周圍骨折手術,危險因素越

3、多，發(fā)生VTE的風險越高,中華骨科雜志.2009,29(6):602-604,VTE發(fā)生風險,低,高,VTE危險因素 ：引起靜脈損傷、靜脈血流停滯及血液高凝狀態(tài)的原因,骨科手術患者的VTE危險分度,注:危險因素指既往VTE病史、腫瘤、肥胖等,中華骨科雜志，2009，29（6）：602-604,普通外科患者VTE危險因素分層,小手術，年齡<40歲，無血栓危險因素,小手術，伴血栓危險因素；或大手術、年齡>40歲不伴危險因素

4、,非大手術、年齡>60歲；或大手術伴其他高危因素或年齡>40歲,大手術、年齡>40歲伴癌癥，既往VTE史或存在血栓形成傾向,Br J Surg. 2004 Aug;91(8):965-74.,極高危,PE發(fā)生率為2%-4%,PE發(fā)生率為4%-10%,內科患者中同樣存在多重VTE危險因素,RAMP研究在ICU/CCU開展全國性、多中心VTE危險因素及其預防的流行病學現(xiàn)況調查，結果表明內科重癥患者中有57.3%存在多重V

5、TE危險因素,危險因素個數,Thromb Res, 2010. 126(4): p. 270-5.,內科患者VTE危險評估模型,Thromb Haemost 2005; 94: 750–9,患者年齡是否超過40歲，患有急性內科疾病和制動？,所有內科患者均應接受VTE風險評估,,有循證醫(yī)學依據的疾病急性心梗急性心衰（NYHA分級為III/IV級）需要治療的活動性腫瘤急性感染性疾?。ò▏乐馗腥拘约膊?膿毒血癥）呼吸系統(tǒng)疾?。ㄐ?/p>

6、要/不需要機械通氣的呼吸衰竭，慢性呼吸系統(tǒng)疾病加重）風濕性疾病（包括下肢急性關節(jié)炎及椎體壓縮）缺血性卒中截癱,,,如無禁忌癥，應用LMWH進行VTE預防,,2024/1/21,預測DVT評估模型,Wells模型Austar模型Caprini模型Geneva模型血栓危險因素評估表（內/外）,2024/1/21,WELLS評分,+1 癌癥活動期+1 全腿腫+1 下肢麻痹（關節(jié)成形/制動）+1 小腿

7、腫>3㎝+1 >3臥床，DVT 0分 1-2分 ≥3,選擇合理的抗凝治療——PE全面預防策略的關鍵,,,合理抗凝治療的選擇依據——重要臨床靜脈血栓事件研究終點,ACCP 推薦研究終點： “大型研究應采用重要的臨床靜脈血栓事件作為研究終點，其中包括致死性PE、有癥狀DVT或PE以及無癥狀的近端DVT?！?Geerts WH, et al. Chest. 2001; 11

8、9: 132S-175S.,從外到內，合理抗凝治療的探索,,依諾肝素預防PE的有效性和安全性首先在髖關節(jié)置換術患者中得到驗證,在全髖關節(jié)置換術患者中進行了首個比較依諾肝素和UFH的隨機雙盲研究，共納入237例患者，結果表明依諾肝素降低近端DVT風險達59%，且不增加出血風險,Thromb Haemost 1988;60(3):407-10,RRR59%,大出血發(fā)生率（%）,0,,拓展患者類型，進一步體現(xiàn)重要臨床靜脈血栓事件的獲益,

9、在擇期膝關節(jié)置換術患者中進行的隨機、平行組、開放標簽研究，共納入453例患者結果：與UFH相比，依諾肝素顯著降低患者DVT風險達28%，有效避免了PE的發(fā)生,Clin Orthop Relat Res, 1995(321): p. 19-27,依諾肝素（n=228）,,UFH（n=225）,DVT發(fā)生率（%）,PE發(fā)生率（%）,,循證依據證實LMWH預防骨科大手術后PE的療效,全髖關節(jié)置換術后預防血栓栓塞的薈萃分析，共納入52項隨機

10、對照研究，10929例患者。結果表明：與安慰劑相比，應用低分子肝素可有效降低患者PE發(fā)生率達76%,J Bone Joint Surg Am, 2000. 82-A(7): p. 929-38.,PE發(fā)生率（%）,76%,豐富實踐驗證依諾肝素用于骨科大手術后抗凝的安全性,無論與UFH和利伐沙班相比，依諾肝素均不增加大出血風險1,2；與磺達肝癸鈉相比，依諾肝素預防全膝關節(jié)置換術后PE，大出血風險更低3,1.Clin Orthop Rel

11、at Res, 1995(321): p. 19-27.2.N Engl J Med, 2008. 358(26): p. 2765-75. 3. N Engl J Med, 2001. 345(18): p. 1305-10.,權威指南推薦形成骨科大手術后抗凝策略,,全髖關節(jié)置換術、全膝關節(jié)置換術、髖部周圍骨折手術：優(yōu)先選擇LMWH*抗凝（*LMWH包括依諾肝素、達肝素、那屈肝素）,全髖關節(jié)置換術、全膝關節(jié)置換術、髖部周圍骨折

12、手術：術后12～24 小時(硬膜外腔導管拔除后2～4 小時)皮下給予常規(guī)劑量LMWH,2009中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南,2012 ACCP 9th,中華骨科雜志 2009. 29(6): p. 602-4.CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e278S–e325S,薈萃分析初步證實LMWH預防外科PE有效,一項薈萃分析共納入34項針對外科手術患者的研究，結果發(fā)現(xiàn)LMWH較UFH顯著降低DVT發(fā)生風險21%

13、，PE發(fā)生風險56%，且未增加出血風險,,Lancet, 1992. 340(8812): p. 152-6.,,ENOXACAN II研究：依諾肝素減少外科重要臨床靜脈血栓事件,ENOXACAN II研究共納入因腫瘤行腹部或盆腔大手術的患者613例證實：在研究期間及隨訪3個月時，依諾肝素均顯著降低VTE發(fā)生風險，預防PE發(fā)生。,N Engl J Med, 2002. 346(13): p. 975-80,P=0.02,P=0.01

14、,VTE發(fā)生率（%）,PE發(fā)生率（%）,ACCP指南推薦外科患者VTE預防策略,CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e227S–e277S,IPC：間歇充氣加壓裝置GCS：梯度壓力彈力襪LDUH：小劑量普通肝素LMWH：低分子肝素,*ACCP指南推薦的內科重癥患者的預防方法包括：無藥物預防禁忌患者使用普通肝素或低分子肝素;有藥物預防禁忌患者使用機械預防方法（彈力襪或充氣加壓裝置）,RAMP研究表明我國內科重癥患

15、者中接受ACCP指南推薦的預防措施*的比例僅20.2%，低于全球水平,內科患者的PE預防刻不容緩,Thromb Res, 2010. 126(4): p. 270-5.Lancet, 2008. 371(9610): p. 387-94.N Engl J Med 2005;352:969–77,39.5%,全球,我國,20.2%,RRR41%,預防組（n=1255）,無預防組（n=1251）,P=0.001,有效預防可顯著降低

16、內科DVT/PE風險41%,,MEDENOX研究證實內科患者預防VTE的重要性,MEDENOX為隨機雙盲研究，入選1102例內科急診住院患者。證實依諾肝素 40mg治療組14天使VTE發(fā)生相對風險降低達63%，有效避免了PE的發(fā)生,N Engl J Med 1999;341:793-800.,依諾肝素（n=291）,,安慰劑（n=288）,,DVT發(fā)生率（%）,PE發(fā)生率（%）,,,,依諾肝素預防內科VTE的有效性和安全性陸續(xù)得到證實,

17、MEDENOX n=11021,PRINCE n=4512,Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793-800. Kleber et al. Am Heart J, 2003. 145(4): p. 614-21..,A.等效性檢驗：兩種治療等效，等效的定義是兩組的最大差異為4%,,VTE 第1-14天 (%),P<0.001,出血 (%),P=NS,VTE (%),P=0.015

18、（等效性檢驗A）,不良反應 (%),P=0.044,,依諾肝素預防內科VTE，不增加出血風險,與安慰劑或UFH相比，依諾肝素不增加大出血*風險；且與UFH相比，顯著降低小出血**風險,Thromb Haemost, 2003. 89(3): p. 590-1,*大出血定義：明顯出血需輸血，致死性出血、腹膜后出血、顱內出血血紅蛋白降低≥3g/dl ;**小出血定義：明顯出血但未達到大出血標準,大出血發(fā)生率（%）,小出血發(fā)生率（

19、%）,依諾肝素vs.安慰劑 P=0.5依諾肝素vs.UFH P=0.8,依諾肝素vs.安慰劑 P=0.5依諾肝素vs.UFH P=0.0001,,PREVAIL研究進一步驗證依諾肝素預防重要臨床靜脈血栓事件的有效性,PREVAIL研究是一項前瞻性、隨機，開盲研究，共納入1762例急性缺血性卒中患者，證實：依諾肝素 40mg治療組14天時使VTE事件*發(fā)生相對風險降低達43%，且不增加出血風險,Stroke, 2009. 40(11

20、): p. 3532-40.,,,,VTE事件,有臨床意義的出血,18.1,10.2,0.7,1.3,p = 0.0001,p = 0.23,發(fā)生率 (%),RRR43%,*癥狀性或無癥狀性DVT，有癥狀PE或致死性PE。,,依諾肝素延長預防實現(xiàn)進一步獲益,EXCLAIM研究是多中心、前瞻性、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究，共納入7500例重癥患者，結果表明依諾肝素延長治療28天可進一步降低VTE發(fā)生風險37.5%（2.5% vs. 4

21、.0%; p<0.05）,Ann Intern Med.2010;153:8-18,依諾肝素（n=2485）,,安慰劑（n=2510）,,新型抗凝藥預防內科VTE的安全性尚待探討,MAGELLAN研究表明：利伐沙班預防VTE事件*第10天時療效不劣于依諾肝素，到第35天時表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(RRR 23%，P=0.02)。然而整個研究期間利伐沙班組大出血發(fā)生率(1.1%)顯著高于依諾肝素（0.4%),依諾肝素仍然顯示出較好的臨床凈獲益

22、(7.8% vs. 9.4%),VTE事件發(fā)生率（%）,大出血發(fā)生率（%）,,RRR23%,*無癥狀及有癥狀的DVT、有癥狀的非致命性PE及VTE相關的死亡,Cohen et al, 2011 ACC presentation,內科住院患者PE預防策略的權威推薦,LDUH：小劑量普通肝素 LMWH：低分子肝素,,內科VTE高危患者可以皮下注射LMWH進行預防。預防VTE的有效劑量：依諾肝素40 mg qd；達肝素5000 U qd

23、。建議治療時間為6～14天,對于血栓形成風險較高的急性住院患者，推薦使用LMWH、LDUH或磺達肝癸鈉這些抗凝藥（推薦級別：1B級）進行血栓預防,2009內科住院患者靜脈血栓栓塞癥預防的中國專家建議,2012 ACCP 9th,CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e195S–e226S中華結核和呼吸雜志 2009 32:3-8,依托循證，遵循指南，最終實現(xiàn)PE全面預防,,,廣泛適應征，支持PE全面預防策略,依諾肝素擁有

24、VTE領域廣泛適應征，幫助實現(xiàn)PE全面預防策略,總結,從外科到內科，PE隱患無處不在，預防PE策略需要全面覆蓋相關科室；VTE風險評估是PE全面預防策略的基礎，合理的抗凝治療是實現(xiàn)全面預防策略的關鍵；選擇合理抗凝治療的依據來自重要臨床靜脈血栓事件的研究終點；依諾肝素預防PE的有效性和安全性首先在骨科大手術患者中得到驗證，形成相對成熟的PE預防策略；依諾肝素預防內科VTE的療效和安全性陸續(xù)得到證實，并促成權威推薦的PE預防策略；